Введение

Коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19) вызвало глобальную пандемию, поразив к началу мая 2020 г. более одного миллиона пациентов в Соединенных Штатах Америки [1]. В ранних отчетах из Китая сообщалось, что общая частота нарушений ритма сердца у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, составляет 17%. Более высокая частота аритмий (44%) наблюдалась у пациентов с COVID-19, госпитализированных в отделение интенсивной терапии (ОИТ) [2]. Однако, типы и характер бремени аритмий в этой популяции до конца не изучены. Аналогичным образом, в другом обсервационном отчете из Китая, включающем 187 госпитализированных пациентов, Guo и колл. сообщили об общей частоте желудочковой тахикардии (ЖТ) / фибрилляции желудочков (ФЖ) на уровне 7% в период госпитализации [3]. Кроме того, в отчетах из Италии и Нью-Йорка описывался рост числа случаев внебольничной остановки сердца с увеличением заболеваемости COVID-19 [4,5]. Вместе эти данные вызывают опасения, что инфекция SARS-CoV-2 и вторичное повреждение сердца могут увеличить риск аритмии.

Целью данного исследования была систематическая оценка рисков остановки сердца и аритмий, включая фибрилляцию предсердий (ФП), брадиаритмию и неустойчивую желудочковую тахикардию, среди большого числа горожан, госпитализированных с COVID-19. Также была проведена оценка корреляции между возникновением аритмий и острой госпитальной летальностью.

Методика
Оценка популяции

В когорту исследуемых стационарных пациентов вошли все пациенты с COVID-19, госпитализированные в больницу Пенсильванского университета в период с 6 марта 2020 г. по 19 мая 2020 г. В общей сложности у 700 пациентов была подтверждена инфекция SARS-CoV-2 с помощью анализа проб, взятых из носоглотки, с помощью полимеразной цепной реакции.

Ковариаты

С целью получения сведений о демографических характеристиках и сопутствующих заболеваниях пациентов была проведена систематическая оценка анамнеза всех пациентов. Кроме того, регистрировался профиль госпитализации, который включал в себя показатели жизненно важных функций, лабораторные анализы и применяемые в период госпитализации противовирусные препараты. Демографические характеристики включали возраст, пол и расу. Коморбидные состояния включали в себя ишемическую болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, наличие в анамнезе ФП, диабета, обструктивного апноэ во сне, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), болезни печени и хронической болезни почек (ХБП). Также регистрировались пациенты с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором или постоянным кардиостимулятором.

У исследуемых пациентов оценивали температуру тела, сатурацию кислорода и индекс массы тела (ИМТ). Основные лабораторные характеристики включали количество лейкоцитов и концентрацию электролитов (калия и магния). Кроме того, оценивалась концентрация тропонина, натрийуретического пептида типа B, D-димера, прокальцитонина и высокочувствительного С-реактивного белка.

Исходы

На момент 24 мая 2020 г. были определены клинические исходы каждого пациента (смерть, повторная госпитализация или выписка). Медицинская карта каждого пациента проверялась на наличие случаев остановки сердца или аритмии. В частности, по каждому пациент были изучены журналы телеметрии, медицинские записи и отметки врачей об остановках сердца и аритмиях, включая эпизодическую ФП, брадиаритмию и неустойчивую ЖТ. Пациенты с ФП в анамнезе были исключены из анализа эпизодов ФП. Случаи брадиаритмии определялись как клинически значимые эпизоды брадикардии, связанные с гипотензией. В этих случаях выполненные процедуры медицинского вмешательства были также подтверждены. Регистрировались ФЖ, ЖТ, синусовая брадикардия, блокада сердца, асистолия или электрическая активность без пульса.

Статистический анализ

Все данные и характеристики госпитализированных пациентов были включены в анализ в качестве переменных. Базовые характеристики сравнивали между группой пациентов из ОИТ и группой пациентов, которым не требовалась госпитализация в ОИТ, с использованием критериев χ2, Стьюдента, Фишера или Манна-Уитни. Далее была рассчитана частота остановок сердца и аритмических событий: эпизодическая ФП, брадиаритмия и неустойчивая ЖТ. Для оценки связи между такими клиническими характеристиками пациентов как возраст, пол, раса, ИМТ, сердечная недостаточность в анамнезе, ИБС, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ХБП, а также случаи аритмии, использовался метод логистической регрессии в одно- и многофакторных моделях. Также методом логистической регрессии проводилась оценка связи между каждым типом аритмии и внутрибольничной смертностью как в нескорректированном, так и в скорректированном анализах. Многофакторные модели были скорректированы с учетом возраста, пола, расы, ИМТ, сердечной недостаточности в анамнезе, ИБС, сахарного диабета, артериальной гипертензии, ХБП, направления в ОИТ при поступлении и использования гидроксихлорохина. Все проводимые анализы выполнялись с помощью программного обеспечения SAS версия 9.4 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина), значения P менее 0,05 признавались статистически значимыми.

Результаты

Исследуемая когорта из 700 пациентов, госпитализированных с COVID-19, имела средний возраст 50 ± 18 лет; из них 314 (45%) были мужчинами; а 486 (69%) были афроамериканцами. Только 79 (11%) пациентов были госпитализированы в ОИТ. По сравнению с пациентами, которым не требовалась госпитализация в ОИТ, пациенты из ОИТ были старше и имели более высокую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, диабета, легочных заболеваний, таких как обструктивное апноэ во сне и ХОБЛ, а также заболевания печени и ХБП. Пациенты из ОИТ также имели более низкую сатурацию кислорода при поступлении, чем пациенты не из ОИТ. В отношении биомаркеров пациенты из ОИТ чаще имели повышенную концентрацию тропонина и более высокие концентрации натрийуретического пептида B-типа, D-димера, прокальцитонина и высокочувствительного С-реактивного белка при поступлении, чем пациенты, которым не требовалась госпитализация в ОИТ. Более того, пациенты в ОИТ с большей вероятностью получали гидроксихлорохин или ремдесивир, чем пациенты не из ОИТ. Факторы пола и расы не влияли на необходимость пребывания в ОИТ. Из исследуемой когорты только у 39 (6%) пациентов в анамнезе присутствовала ФП, а 20 (3%) имели электронное устройство, имплантируемое в сердце, такое как кардиовертер-дефибриллятор или постоянный кардиостимулятор. Никакой зависимости между перечисленными показателями аритмии и нахождением в ОИТ выявлено не было.

Исходы

Среди исследуемой когорты пациентов, включающей все случаи госпитализации с COVID-19 за 74-дневный период, 30 пациентов (4%) умерли, 613 пациентов (88%) были выписаны, а 57 (8%) оставались госпитализированными. Пациенты, изначально госпитализированные в ОИТ, с большей вероятностью умирали в больнице по сравнению с пациентами, изначально госпитализированными в другие отделения (18 (23%) в группе ОИТ против 12 (2%) в группе не из ОИТ; P < 0,001). В период госпитализации было зарегистрировала 53 случая аритмии. В частности, у 9 пациентов наблюдалась остановка сердца: в 6 случаях – электрическая активность без пульса, в 2 случаях - асистолия и 1 случай желудочковая тахикардия по типу «пирует» (torsades de pointes). Кроме того, было зарегистрирована 25 случаев ФП, которые потребовали фармакологического лечения амиодароном и дилтиаземом, 9 клинически значимых брадиаритмий и 10 случаев неустойчивой ЖТ (Рис. 1). Случаев блокады сердца, устойчивой ЖТ или ФЖ в исследуемой когорте пациентов с COVID-19 на момент исследования выявлено не было.

Рисунок 1 Случаи аритмии среди пациентов, которым требовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии (ОИТ), и которым она не требовалась. Количество случаев остановки сердца и аритмии для всей когорты пациентов с COVID-19 (темно-синие столбцы); для пациентов из ОИТ (голубые столбцы); для пациентов, госпитализированных не в ОИТ (оранжевые столбцы). НЖТ - неустойчивая желудочковая тахикардия.

Среди всех исследуемых факторов, таких как возраст, пол, раса, ИМТ, наличие сердечной недостаточности в анамнезе, ИБС, диабет, гипертензия, ХБП и направление в ОИТ при поступлении, только фактор направления в ОИТ при поступлении оказался достоверно связанным с каждой категорией аритмии. Согласно нескорректированному анализу, направление в ОИТ было связано с более чем 10-кратно повышенным шансом развития каждого типа аритмии (Рис. 2). Все пациенты, у которых в течение исследования была зарегистрирована остановка сердца, были госпитализированы в ОИТ при первичном обращении. Более того, после введения поправок на возраст, пол, расу, ИМТ, наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, диабет, гипертензию, ХБП и применение гидроксихлорохина статус ОИТ оставался независимо связанным со случаями ФП и неустойчивой ЖТ; однако вероятность брадиаритмий не была статистически значимой (Рис. 2). Увеличение возраста на один год было связано с возникновением ФП (отношение шансов [ОШ] 1,06; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,04–1,09), брадиаритмией (ОШ 1,03; 95% ДИ 1,00–1,06) и неустойчивой ЖТ (ОШ 1,04; 95% ДИ 1.01–1.08) при однофакторном анализе. После введения многофакторной корректировки только возраст остался независимо связанным со случаями ФП (ОШ 1,05; 95% ДИ 1,02–1,09). Наличие сердечной недостаточности было связано с эпизодической ФП (ОШ 5,61; 95% ДИ 2,37–13,25) и брадиаритмией (ОШ 9,16; 95% ДИ 2,41–34,79) при однофакторном анализе. После введения многофакторной корректировки наличие сердечной недостаточности оказалось независимо связанным с брадиаритмией (ОШ 9,75; 95% ДИ 1,95–48,65). Никакой достоверной связи между полом, расой, ИМТ, диабетом, артериальной гипертензией и ХБП и любым из типов аритмий не было выявлено ни в одномерном, ни в многомерном анализах.

Рисунок 2 Связь статуса пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ) со случаями сердечной аритмии. Изображены отношения шансов (95% доверительный интервал) возникновения разных типов сердечной аритмии при изначальной госпитализации пациентов в ОИТ. Пунктирная вертикальная красная линия представляет собой отношение шансов = 1. Нескорректированные результаты анализов отмечены синим маркером. Скорректированные с учетом возраста, пола, расы, индекса массы тела, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, диабета, гипертонии, хронической болезни почек и применения гидроксихлорохина результаты анализа отмечены черным маркером. НЖТ - неустойчивая желудочковая тахикардия.

При ознакомительном анализе было обнаружено, что случаи остановки сердца связаны с внутрибольничной смертностью (ОШ 20,47; 95% ДИ 5,19–80,69) даже после введения поправок на возраст, пол, расу, сердечно-сосудистые заболевания, пребывание в ОИТ и лечение гидроксихлорохином (ОШ 34,99; 95% ДИ 3,49–350,69). Кроме того, ФП была достоверно связана с внутрибольничной смертностью (ОШ 6,73; 95% ДИ 2,52–17,98), но после проведения многофакторного анализа оказалась статистически недостоверной. Связи между брадиаритмией, неустойчивой ЖТ и острой смертностью выявлено не было (Рис. 3).

Рисунок 3 Сердечные аритмии и смертность. На графике представлены процентное отношение умерших и выживших пациентов с каждым типом аритмии. НЖТ = неустойчивая желудочковая тахикардия.

Обсуждение

Среди 700 пациентов с COVID-19, поступивших в течение 2,5 месяцев наблюдения 30 (4,3%) умерли в больнице. Общая острая смертность у пациентов из ОИТ оказалась более, чем в 10 раз выше по сравнению с пациентами, поступившими в другие отделения. В рамках данного исследования было зарегистрировано 53 случая нарушения ритма сердца, включающих 9 случаев остановки сердца, 25 случаев возникновения ФП, 9 клинически значимых брадиаритмий и 10 неустойчивых желудочковых аритмий. За исключением случаев остановки сердца, ни один из 3 типов аритмии не был независимо связан с внезапной сердечной смертью.

Полученные данные свидетельствуют о том, что частота случаев остановки сердца у пациентов с COVID-19 соответствует тяжести заболевания и не является единственным следствием вирусной инфекции. Показатели острой внутрибольничной смертности как в когорте пациентов в ОИТ данного исследования, так и в недавних Нью-Йоркских исследованиях практически совпадают и составляют немногим более 20%. [6,7]. Частота случаев остановки сердца среди пациентов в ОИТ, установленная в данном исследовании (11%) также близка к величине, полученной в Нью-Йоркском исследовании (13%) [6]. Более высокий уровень случаев остановки сердца в Нью-Йорке может объясняться применением комбинированной терапии гидроксихлорохином и азитромицином - препаратов, которые приводят к удлинению интервала QT и независимо повышают риск остановки сердца [6]. Ни один из пациентов в текущем исследовании не лечился азитромицином. Настоящие данные подтверждают, что некардиальные причины, такие как системная инфекция, вероятно, в большей степени являются этиологией остановки сердца, чем прямая инфекция миокарда или некроз, вызванный вирусной инфекцией. В пользу этого также свидетельствует группа пациентов, которым не требовалась госпитализация в ОИТ (621 пациент (89%)), у которых уровень острой смертности был гораздо ниже. Кроме того, в этой группе, составляющей практически 90% исследуемой когорты пациентов с COVID-19, остановок сердца не наблюдалось.

Пациенты с более тяжелым системным протеканием заболевания, о чем свидетельствует поступление в ОИТ, также имели более высокую вероятность развития сердечной аритмии. Связь с брадиаритмией между пациентами в ОИТ и пациентами, поступившими в другие отделения, может объясняться демографическими и клиническими различиями, такими как основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и сопутствующие заболевания. Однако, качественные факторы, связанные с тяжестью заболевания, вероятно, объясняют наличие независимой связи между поступлением в ОИТ и случаями ФП и неустойчивой ЖТ. Недавние результаты, полученные в Бирмингеме, также подтверждают более высокую вероятность выявления предсердных аритмий у пациентов, находящихся в ОИТ, по сравнению с пациентами, которым госпитализация в ОИТ не требовалась [8]. Результаты проведенных исследований подчеркивают важность длительной антикоагулянтной терапии. COVID-19 может проявляться тромботическими осложнениями, включая артериальный и венозный тромбоз [9]. Предполагается, что поражение вирусом SARS-CoV-2 эндотелиальных клеток приводит к цитокиновой реакции с высвобождением медиаторов воспаления, что приводит к активации эндотелия и гемостаза [10,11]. В будущих исследованиях необходимо оценить наиболее эффективные и безопасные стратегии продолжительной антикоагулянтной терапии и управления сердичным ритмом в этой когорте пациентов.

Данное исследование имеет несколько ограничений. Проделанный анализ проводился в одном центре, обслуживающем большую часть городского населения, таким образом, полученные результаты не могут быть экстраполированы на пациентов с COVID-19 во всем мире. Кроме того, у некоторых пациентов в период госпитализации в ОИТ не проводились телеметрические наблюдения, т.е. возможность выявления субклинической аритмии у этих пациентов была ограничена. Наконец, данный анализ был ограничен только стационарным наблюдением, что не позволяет оценить влияние аритмических событий на здоровье пациентов с COVID-19 в долгосрочной перспективе.

Заключение

Среди пациентов, госпитализированных с COVID-19, одиннадцать процентов поступили в ОИТ. Вероятность остановки сердца и аритмии была значительно выше у пациентов, находящихся в ОИТ, по сравнению другими пациентами, даже после учета основных демографических и клинических факторов. Таким образом, остановка сердца и аритмия, скорее, являются следствием системного заболевания, чем прямым эффектом инфекции SARS-CoV-2.

Литература

1. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): cases in the U.S. Centers for Disease Control and Prevention Web site. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/cases-in-us.html. Date accessed: May 2, 2020.
2. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020; 323: 1061-1069.
3. Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) [published online ahead of print March 27, 2020]. JAMA Cardiol. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1017.
4. Baldi E, Sechi GM, Mare C, et al. Out-of-hospital cardiac arrest during the Covid-19 outbreak in Italy [published online ahead of print April 29, 2020]. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2010418.
5. Creel-Bulos C., Hockstein M., Amin N.et al. Acute cor pulmonale in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382: e70.
6. Rosenberg E.S., Dufort E.M.,  Udo T. et al. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York state. JAMA. 2020; 323: 2493-2502.
7. Richardson S., Hirsch J.S., Narasimhan M. et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. JAMA. 2020; 323: 2052-2059.
8. Colon CM, Barrios JG, Chiles JW, et al. Atrial arrhythmias in COVID-19 patients [published online ahead of print May 2020]. JACC Clin Electrophysiol. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2020.05.015.
9. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thromb Res. 2020; 191: 148-150.
10. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up [published online ahead of print April 17, 2020]. J Am Coll Cardiol. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031.
11. Siripanthong B., Nazarian S., Muser D. et al. Recognizing COVID-19–related myocarditis: the possible pathophysiology and proposed guideline for diagnosis and management. Heart Rhythm. 2020; 17: 1463-1471.

Источник