Введение
SARS-CoV-2 является новым коронавирусом, вызывающим коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), данная инфекция характеризуется гриппоподобными симптомами, приводящими в ряде случаев к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [1], [2] или миокардита [3]–[6]. 11 марта 2020 года COVID-19 была объявлена пандемией. Болезнь достигла почти каждой страны. При этом вопрос о лекарственных препаратах и методах эффективного лечения по-прежнему остается открытым.
Было разработано множество вакцин и противовирусных препаратов для борьбы с COVID-19, однако, эффективность ряда препаратов так и не была доказана. В результате ошибочного предположения о том, что алкоголь может предотвратить коронавирусную инфекцию, умерло не менее 300 иранцев и около 1000 заработали слепоту и повреждения головного мозга в результате отравления метанолом [8]. Более того в социальных сетях распространялась ложная информация об эффективности кокаина и даже отбеливателя для профилактики COVID-19. Все эти сведения только подтверждают необходимость разработки эффективных методов профилактики и лечения SARS-CoV-2. В данном обзоре собраны основные сведения о потенциальной токсичности лекарств против COVID-19, известных к началу апреля 2020 года, и возможные способы борьбы с их побочными эффектами. Обзор основан как на обсуждениях СМИ, так и на опыте практикующих врачей, а также исследованиях ученых и фармацевтов. Приведенные в обзоре препараты были разделены 4 группы по механизму их действия: (1) ингибиторы проникновения вирусных частиц в клетку (хлорохин, гидроксихлорохин, APN01); (2) ингибиторы репликации (аналоги нуклеотидов, ингибиторы протеаз); (3) вакцины на основе нуклеиновых кислот; (4) разное, неспецифические лекарственные препараты (азитромицин, ингибиторы АПФ, ибупрофен). Ожидается, что препараты аналогичного класса и механизма действия обладают сходной токсичностью.
Природа коронавируса
SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный одноцепочный (+)РНК-вирус, принадлежащий к семейству Coronaviridae. В настоящее время известно семь штаммов, заражающих человека (229E, NL63, OC43, HKU1, MERS-CoV, SARS-CoV-1), три их них приводят к тяжелым заболеваниям (SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2) [3]. Нуклеотидная последовательность SARSCoV-2 схожа с последовательностью SARS-CoV-1 у бета-коронавируса, вызывавшего вспышку тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2003 году. Многие сведения о природе SARS-CoV-2 происходят из проделанных экспериментов in vitro и in vivo над SARS-CoV-1.
Коронавирус распространяется между людьми воздушно-капельным путем. Оба вируса SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 проникают внутрь клетки благодаря взаимодействию S-белков («шипа») вирусного капсида с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) на поверхности альвеолярных клеток 2 типа [9]. Оказавшись внутри клетки, вирус воспроизводит свой генетический материал, а затем высвобождает новые вирусные частицы (вирионы) наружу. Разрабатываемые медицинские препараты направлены на нарушение одного из этапов жизненного цикла вируса.
Лечение
В настоящее время ведутся активные исследования, направленные на лечение COVID-19, тестируются существующие лекарства. Предполагается, что вакцина против SARS-CoV-2 будет разработана через 12-18 месяцев [10]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило терапевтическое «перепрофилирование» ряда препаратов, таких как фосфат хлорохина и сульфат гидроксихлорохина для лечения COVID-19 [8]. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) рекомендовало ограничить их использования до получения результатов клинических испытаний [8]. В совместном пресс-релизе Американская академия клинической токсикологии, Американская ассоциация центров контроля ядов и Американский колледж медицинской токсикологии рекомендовали использовать хлорохин и гидроксихлорохин только под наблюдением врача по показаниям, одобренным FDA, или в рамках клинических испытаний [8].
- ИНГИБИТОРЫ ПРОНИКНОВЕНИЯ В КЛЕТКУ
Хлорохин и гидроксихлорохин
Хлорохин является 4-аминохинолином, соединением, используемым в основном при лечении малярии. Хлорохин накапливается в кислых средах, например, внутри пищеварительной вакуоли Plasmodia spp. или в аппарате Гольджи у человека. В случае малярийного плазмодия хлорохин ингибирует превращение токсичного для паразита гема (образуемого при поглощении плазмодием гемоглобина) в нетоксиный для него гемозоин [11]. Аппарат Гольджи представляет собой набор везикул, осуществляющий посттрансляционные модификации, такие как гликозилирование. Хлорохин свободно проникает в вакуоли, но кислая среда способствует образованию протонированной (заряженной) формы соединения, которая не может покинуть везикулу. Благодаря такой своеобразной ионной ловушке хлорохин накапливается пузырьках аппарата Гольджи. Хлорохин нарушает гликозилирование АПФ2 и этот фермент, в свою очередь, проявляет меньшее сродство к белкам «шипа» вирусных частиц. Таким образом снижается интенсивность слияния вируса с клетками-мишенями [12]. Кроме того, хлорохин и гидроксихлорохин ингибируют сигнальный путь от Toll-подобных рецепторов (TLR), вовлеченный в провоспалительный ответ организма [13].
Известно, что хлорохин подавляет инфекцию SARS-CoV-1, а гомология нуклеотидной последовательности и строения между SARSCoV-1 и SARS-CoV-2 позволяют предположить, что хлорохин может снизить инфекционность SARS-CoV-2 [12]. Действительно, в одном исследовании in vitro было показано, что хлорохин подавляет проникновение SARS-CoV-2 в клетки [14]. В провинции Гуандун рекомендовалось по 500 мг хлорохина 2р/день в течение 10 дней любому пациенту с диагнозом COVID-19, не имеющему противопоказаний к хлорохину [15]. В аннотации такого исследования заявлено об эффективности метода, однако подтверждающие это данные недоступны [16]. Превышение дозировки более 5 г хлорохина приводят к смерти вследствие сердечной дисритмии и гипокалиемии [17]. В течение 1-3 часов после передозировки возникают сердечно-сосудистый коллапс и глубокая гипотония; в результате блокады натриевых каналов расширяется комплекс QRS на ЭКГ [8], [18], [19]. Со стороны нервной системы наблюдаются судороги и угнетение ЦНС [20]. Окислительный стресс может привести к гемолизу, особенно у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Блокада калиевых каналов может привести к удлинению интервала QT и пируэтной желудочковой тахикардии «torsades de pointes», таким образом, врачам следует отменить препараты, увеличивающие QT на фоне высоких доз хлорохина.
Недавно в Аризоне, человек, желающий заняться самолечением, умер, наглотавшись фосфата хлорохина, используемого для чистки аквариумов [8]; случаи отравления хлорохином были зарегистрированы и в Нигерии [21]. Таким образом, крайне важно хранить этот препарат в безопасном от детей месте. Даже после небольшой дозы 10 мг/кг хлорохина (1-2 таблетки) проглотившего их ребенка следует немедленно показать врачу; 27 мг/кг оказалась самой низкой летальной дозой для детей младшего возраста [22].
Гидроксихлорохин является менее токсичным производным хлорохина. Разница в механизмах действия этих препаратов до конца не изучена. Хлорохин и гидроксихлорохин деалкилируются в дезэтилхлорохин с помощью ферментов групп CYP3A4 / 5 и 2C8 [23]. Гидроксихлорохин также деалкилируется в дезэтилгидроксихлорохин за счет 2D6 [13]. Хлорохин и гидроксихлорохин ингибируют 2D6, что может приводить к увеличению сывороточных концентраций метопролола, пропранолола, опиатов, антидитритмиков, антидепрессантов и антипсихотиков [24]. Минимальная летальная доза гидроксихлорохина точно не известна. Сообщалось о минимальной дозе в 4г, приводящей к серьезным побочным эффектам (гипотензия, гипокалиемия и желудочковая дисритмия) [25]. У 18-летней девушки, принявшей 20 г гидроксихлорохина, развилась гипокалиемия, гипотензия и желудочковая тахикардия, но она выжила с интубацией, введением адреналина, высокими дозами диазепама и восполнением калия [26] (см. раздел «Борьба с побочными эффектами от хлорохина и гидроксихлорохина»). В других источниках упоминается еще пять пациентов с тяжелыми симптомами, переживших 20–36 г гидроксихлорохина благодаря интенсивной терапии, включающей адреналин и высокие дозы диазепама [26]–[29]. Сведений об эффективности гидроксихлорохина также мало. Имеется одно исследование, в котором у 25 пациентов из 31 в течение 5 дней наблюдалось улучшение клинической картины, однако, данные этого исследования не проверены [30]. У одного из пациентов в этом исследовании наблюдался побочный эффект в виде сыпи, у другого головная боль.
Борьба с побочными эффектами от хлорохина и гидроксихлорохина
В 1988 году Riou и колл. опубликовали исследование, в котором 11 пациентов реанимировали после летальной (более 5 г) дозы хлорохина, и сравнили данные с историческим контролем. Пациентам вводился адреналин (начальная 0,25 мкг/кг/мин до достижения САД > 100 мм рт. ст.), 2 мг/кг диазепама в течение 30 мин, проведены интубация и назогастральная аспирация. Диазепам продолжал вводиться в дозе 1-2 мг / кг в сутки в течение 2–4 дней. 10 из этих 11 пациентов дожили до выписки, тогда как в контрольной группе выжил лишь 1 пациент [17]. Это исследование в значительной степени сформировало протокол лечения адреналином и диазепамом при передозировках. Диазепам был включен в эту комбинированную терапию благодаря данным на животных моделях [31].
Гипокалиемия является частым следствием передозировки хлорохином и гидроксихлорохином. В ретроспективном исследовании у 191 пациента с отравлением хлорохином уровень калия в сыворотке был ниже 3,0 ммоль/л и четко коррелировал с летальными исходами, при повышении уровня хлорохина в сыворотке уровень калия в сыворотке крови снижался [32]. Линейная зависимость между сывороточными концентрациями калия и хлорохина позволяют предположить, что гипокалиемия является следствием действия хлорохина, но следует отметить, что тяжелобольным пациентам также вводился адреналин (бета-адренергические агонисты могут вызывать внутриклеточные сдвиги калия). Предполагается, что под воздействием отравления хлорохином запасы калия в организме не расходуются, в связи с чем существует опасность возникновения «отскока» в виде гиперкалемии после устранения отравления хлорохином. Поэтому некоторые врачи рекомендуют мягкое восстановление калия, суточная норм 80 мЭкв [32]; в случае тяжелой гипокалемии допускается увеличение дозы, но необходимо помнить о последующей гиперкалемии. В настоящее время протокол лечения отравления гидроксихлорохином аналогичен применяемому в случае отравления хлорохином.
Удлинение комплекса QRS, вызванное блокадой натриевых каналов, часто устраняют бикарбонатом натрия и инфузиями. Введение бикарбоната натрия позволяет снять блокаду натриевых каналов в сердце, но ухудшает состояние гипокалиемии, поэтому перед введением этой терапии необходимо учитывать анамнез пациента.
«Липидная» реанимация при остановке сердца оказалась неэффективной ни после приема гидроксихлорохина, ни после комбинации хлорохина с гидроксихлорохином [33]. Однако, встречаются упоминания о том, что липидная эмульсия может обратить гипотонию и предотвратить остановку сердца [34], [35]. В случае серьезной передозировки и неэффективности других методов лечения допускается экстракорпоральная поддержка кровообращения [36].
Хлорохин и гидроксихлорохин могут привести к ретинопатии. Такой побочный эффект изредка развивается после 5 лет терапии [37] и не наблюдается при кратковременном использовании. Среди 3995 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение гидроксихлорохином, 6,5% прекратили прием из-за «глазных жалоб», токсичное дейcтвие на сетчатку было доказано лишь в 1% случаев; но при длительном приеме риск повреждения сетчатки увеличивался в пять раз [37]. Также длительный прием гидроксихлорохина связан с развитием кардиомиопатии [38], [39].
Клиницистам также следует помнить об увеличении спроса на хлорохин и гидроксихлорохин в период пандемии COVID-19. Гидроксихлорохин используется для лечения системной красной волчанки (СКВ), и некоторым пациентам с СКВ не хватает препарата [8].
APN01
APN01 (Apeiron Biologics) является рекомбинантным белком АПФ2 человека, впервые разработанным для лечения ОРВИ [40]. Он способен помочь в профилактике и лечении COVID-19, предотвращая проникновение SARS-CoV-2 и уменьшая тем самым острое повреждение легких. Этот растворимый белок выступает в качестве молекулярной приманки для SARS-CoV-2, благодаря чему дозазависимо снижается связывание вируса с АПФ2 на поверхности клеток [41]. АПФ2 является важным рецептором для проникновения вирусных частиц [42] и служит для поддержания нормальной физиологии легких. При связывании вириона с АПФ2 защитный сигналинг легких нарушается. Предотвращение АПФ2-опосредованного взаимодействия SARSCoV-2 восстанавливает физиологический сигналинг от рецептора [43]. В Китае проводится рандомизированное неслепое клиническое исследование эффективности APN01 для снижения вирусной нагрузки и продолжительности симптомов COVID-19 [8]. Фаза I исследования APN01 2013 года, проведенная Хашке и колл., прошла успешно без побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у 22 здоровых испытуемых.
Токсичность рекомбинантных белков обусловлена непреднамеренной активацией иммунной системы (иммуногенностью) и связыванием этих белков с другими рецепторами на клеточной поверхности, приводящим к неадекватному запуску каскадов клеточного сигналинга. Непреднамеренная иммуногенность может приводить к образованию антител против лекарств и отложению таких иммунных комплексов в тканях. Например, отложение иммунных комплексов в почках приводит к серьезным нарушениям их функций. Если иммунная система воспримет рекомбинантный белок как антиген, то лечение таким препаратом спровоцирует сывороточную болезнь. Кроме того, неспецифическое связывание APN01 модулирует передачу сигналов ренин-ангиотензиновой системы, изменяя кровяное давление и перфузию органов. На данный момент существует лишь тезисы о том, что APN01 в дозировке 1,2 мг/кг в день не вызывает иммуногенности или токсичности в отношении сердечно-сосудистой системы у трех здоровых добровольцев [44].
Леронлимаб / Leronlimab (PRO 140)
Леронлимаб (CytoDyn) является препаратом на основе гуманизирванных моноклональных антител IgG4 против рецепторов CCR5, обнаруженных на T-лимфоцитах. Впервые хемокиновый рецептор 5 (CCR5) был описан в качестве корецептора для проникновения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в лейкоциты [45]. Теперь известно, что и другие патогены, такие как Денге [46] или золотистый стафилококк [47], тоже используют CCR5. Леронлимаб получил «упрощенное» одобрение FDA для лечения ВИЧ и метастатического тройного негативного рака молочной железы [48]. В настоящее время изучается применимость леронлимаба в лечении COVID-19. Серьезных побочных эффектов на данный момент не выявлено. Девять клинических испытаний 1, 2 и 3 фаз на 800 пациентах были успешно завершены [8].
По аналогии с уже утвержденными терапевтическими средствами в онкологии опасность использования гуманизированных антител может заключаться в: (1) иммуносупрессии, формировании предрасположенности к оппортунистическим инфекциям или вирусным новообразованиям; (2) иммуностимуляции, «цитокиновому шторму» как при лихорадке, ознобе, миалгии и остром повреждении легкого, сходному с тяжелыми проявлениями COVID-19; и (3) реакции гиперчувствительности [49]. Специфичность антител, вероятно, вызывает специфические профили побочных эффектов, у разных антител разная степень иммуносупрессии или активации иммунных клеток.
Предполагается, что гуманизированные антитела не должны или в меньшей степени должны вызывать сывороточную болезнь по сравнению с антителами, полученными из других животных: лошадей (Anavip) и овец (CroFab). Анавип (Rare Disease Therapeutics, Inc.) и CroFab (Protherics Inc.) используются при лечении ядовитых укусов североамериканских кроталид. Гуманизированные антитела представляют собой антитела, выделенные у других видов животных (не человека), а затем модифицированные так, чтобы увеличить сходство с человеческими антителами для снижения интенсивности гуморального ответа у людей. Например, для снижения иммуногенности можно заменить Fc-фрагмент у мышиных антител на человеческий [50].
- ИНГИБИТОРЫ ВИРУСНОЙ РЕПЛИКАЦИИ
РНК-вирус нуждается в клеточной машинерии хозяина для трансляции своих белков. Как обсуждалось в разделе «Природа коронавируса», геномы коронавирусов представляют собой нуклеотидные последовательности, выступающие в качестве мРНК в клетке хозяина. Для создания новых вирусных частиц, вирусу требуется сделать копию своей РНК с помощью своей РНК-зависимой полимеразы и синтезировать все белки, входящие в вирион, в т.ч. белки капсида и белки «шипа».
Нуклеотидные аналоги
Общая цель нуклеотидных противовирусных аналогов заключается в том, чтобы остановить производство новой вирусной РНК, не давая возможности инфицированным клеткам-хозяевам стать производственными площадками для новых вирионов. Принцип действия заключается во включении в реплицирующуюся цепь таких нуклеотидов, от которых невозможна элонгация.
Ремдесивир и Фавипиравир
Ремдесивир (Gilead) является пролекарством, метаболизирующимся до аналога аденозинового нуклеотида. Его эффективность против SARS-CoV-2 была продемонстрирована in vitro [14]. Фавипиравир (Toyama Chemical) имитирует аденозин и гуанин и приводит к ошибкам РНК-зависимой РНК-полимеразы, в результате чего дочерние копии вирусного генома оказываются нефункциональными [51].
Поскольку данные о токсичности ремдесивира или фавипиравира отсутствуют, можно предположить нетоксичность и других аналогов нуклеозидов. Метаболический ацидоз может возникать при лечении длительностью более месяца [52], хотя он также наблюдался при острой передозировке. Высокая летальность наблюдается при тяжелом метаболическом ацидозе с повышенным уровнем лактата. Периферическая невропатия представляет собой дозозависимое подострое явление, наблюдаемое для ставудина, 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидина (d4T), диданозина (ddI) и зальцитабина (ddC) [53]. Примерно у 5% пациентов, начинающих лечение 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидином (AZT) наблюдается угнетение костного мозга [54]. При употреблении некоторых препаратов этого класса также встречались панкреатит и миопатии [55]. Считается, что все перечисленные побочные эффекты являются следствием нарушения функции митохондий, поскольку помимо ингибирования вирусной полимеразы нуклеозидные аналоги также ингибируют митохондриальную ДНК-полимеразу-γ приводя снижению митохондриальной ДНК и синтеза митохондриальных белков [53]. При появлении симптомов отравления прием необходимо прекратить. Специфических антидотов не существует, хотя есть мнение, что митохондриальные кофакторы, такие как тиамин, рибофлавин, L-карнитин и витамин С могут облегчить состояние пациента [52]. Возможны также дополнительные побочные эффекты, такие как кристаллурия, вызываемая тенофовиром [56].
Ингибиторы протеаз
Протеазные ингибиторы препятствуют образованию компетентных вирионов в инфицированных клетках благодаря ингибированию вирусных протеаз, что приводит к остановке репликации вируса. Вирусные протеазы обрабатывают первичные продукты трансляции, формируя окончательные «версии» вирусных белков. Вирусные протеазы уникальны для каждого вируса. Таким образом, препараты против одного вируса будут бесполезны в отношении других, если только их вирусные протеазы не окажутся достаточно схожими. Например, протеазные ингибиторы против ВИЧ не будут работать против протеаз гепатита С несмотря на то, что оба патогена относятся к РНК-вирусам. Недавно была определена кристаллическая структура протеазы у SARS-CoV-2 и она очень похожа на протеазу SARS-CoV-1, но не на какую-либо из известных человеческих протеаз [57].
Лопинавир-ритонавир
При проверке эффективности протеазных ингибиторов против ВИЧ в отношении SARS-CoV-1 было обнаружено, что нелфинавир ингибировал репликацию вируса in vitro, тогда как ритонавир никакого эффекта не оказывал [58]. Несмотря на то, что в указанном исследовании заявлено об эффективности нелфинавира, точно не известно, были ли эффекты нелфинавира конкретно обусловлены ингибированием протеазы SARS-CoV-1. В другом скрининговом исследовании, наоборот, было показано, что лопинавир, но не нелфинавир, ингибирует SARS-CoV-1, и было продемонстрировало, что лечение лопинавиром-ритонавиром (Abbvie) с рибавирином снижает частоту развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и смертность по сравнению с лечением одним рибавирином [59]. Ритонавир добавляют к лопинавиру в качестве фармакокинетического усилителя [60]; он ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Аналогичная комбинация (лопинавир-ритонавир с рибавирином) использовалась для постконтактной профилактики среди медицинских работников, лечащих пациентов с Ближневосточным респираторным синдромом (MERS, также вызванным коронавирусом), при этом риск заражения снижался на 40%, и не было выявлено серьезных побочных эффектов [61].
При первой попытке лечения SARS-CoV-2 этой комбинацией было отмечено, что пациенты, получавшие лопинавир-ритонавир, обычно испытывают тошноту и рвоту, у них было выявлено легкое повышение уровня трансаминаз [8]. В небольшом исследовании из 10 госпитализированных пациентов лопинавир-ритонавир ускорял выздоровление [62], но в более крупном рандомизированном исследовании с участием 99 добровольцев и 100 контрольных пациентов этот результат не подтвердился [63]. Во всех трех исследованиях многие пациенты прекратили прием препарата из-за тошноты, рвоты и диареи.
Острая передозировка протеазных ингибиторов встречалась редко, но большая передозировка (более 50г) лопинавира-ритонавира, как правило, хорошо переносилась и была контролируемой [64]. Поскольку ритонавир является мощным ингибитором CYP3A4 (Ki 0,59 ± 0,12 мкМ), он существенно замедляет метаболизм лекарств, являющихся субстратами CYP3A4, что приводит к невозможности опасных лекарственных взаимодействий [65].
Использование лопинавир-ритонавира связано с повышением уровня трансаминаз у 3–10% людей, лечащихся от ВИЧ, хотя значительные повреждения печени, по-видимому, встречаются редко и устраняются при прекращении приема препарата [66]. Повреждения печени несут холестатический характер, что может объясняться действием лопинавира, снижающим экспрессию экспортной помпы желчных кислот (BSEP) в гепатоцитах [67]. Латентный период проявления побочных эффектов не меньше 1 месяца, поэтому эта особенность препарата не так существенна при лечении SARS-CoV-2. Однако, изредка встречаются пациенты, у которых в силу индивидуальных особенностей снижена функция CYP3A4 [68], что делает их более восприимчивыми к метаболической токсичности [69]. Тем не менее, скрининг на восприимчивость нецелесообразен в условиях краткосрочного лечения SARS-CoV-2. Также у 35% пациентов возможно возникновение артралгии [70]. Возможна также ахиллесова тендинопатия даже после краткосрочного приема и постконтактной профилактики [71].
Протеазные ингибиторы вызывают липодистрофию, характеризующуюся центральным ожирением, отложением жира в дорзоцервикальной области («буйволиный горб») и истощением конечностей при использовании в лечении ВИЧ. Эти метаболические нарушения связаны со множеством механизмов, таких как ингибирование SREBP-1, основного регулятора липогенеза и дифференцировки адипоцитов и прямое ингибирование глюкозного транспортера-4 [67].
- ВАКЦИНЫ
Цель вакцины заключается в выработке длительного приобретенного иммунитета без воздействия полного бремени болезни. В настоящее время проводятся испытания новых кандидатов на роль вакцины in vivo и I фаза для оценки безопасности и иммунного ответа.
S-Trimer
S-Trimer является вакциной на основе тримерного S-белка «шипа» на поверхности капсида вирусной частицы. S-белок является привлекательным кандидатом на роль антигена, поскольку он вызывает иммунный ответ, а мутации в S-белке могут определять вирулентность SARS-CoV-2. S-белок вируса SARS-CoV-2 связывается с АПФ2 в десять раз сильнее, чем аналогичный белок у SARS-CoV-1 [72]. Вирусные мутации обуславливают высокую потребность в новых терапевтических средствах, поскольку моноклональные антитела, продуцируемые против S-белка от SARS-CoV-1, продемонстрировали низкую афинность к белкам «шипа» SARS-CoV-2 [72]. Ожидается, что вакцина на основе S-белка пройдет доклинические исследования. Выработка необходимых для исследования антител против этих белков оказалась непростой задачей, поскольку S-белки SARS или MERS сильно гликозилированы [72].
Вакцины на основе ДНК-вставок
Принцип действия ДНК-вакцин основан на плазмидных вставках, кодирующих антиген в клетку-хозяина. Это приводит к формированию клеточного и гуморального антигенспецифического иммунитета [73], [74]. Исследования эффективности и длительности действия такой вакцины продолжаются в отношении таких заболеваний как ВИЧ, MERS, Эбола и Зика.
GLS-5300 (Inovio Pharmaceuticals, Inc., GeneOne Life Science Inc.), ДНК-вакцина против MERS-CoV, вступила во фазу 2 испытаний. В случае MERS-CoV, коронавируса, вызывающего ближневосточный респираторный синдром, GLS-3500 вставка, кодирующая гликопротеины вируса, продемонстрировала развитие специфического иммунного ответа у приматов. На 1 фазе клинических испытаний GLS-5300 были выявлены воспаление на месте инъекции, головная боль, недомогание и миалгия. У некоторых пациентов наблюдалось умеренное повышение уровня креатининфосфокиназы, но повреждения почек или миопатии не обнаружены [75].
INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals, Inc.) содержит ДНК-вставку, кодирующую S-белки, и вводится внутрикожно [8]. Фаза 1 клинического испытания INO-4800 была начата в начале апреля 2020. Для усиления поглощения ДНК-вакцина вводится с помощью устройства для электропорации типа CELLECTRA [76].
Помимо местных тканевых реакций, ДНК-вакцины вызывают опасения из-за возможности нарушения процессов транскрипции в клетке-хозяине. На данный момент исследования in vitro свидетельствуют в пользу того, что скорость инсерционного мутагенеза ниже, чем скорость спонтанных мутаций в клетках млекопитающих. Поэтому ДНК-вакцины представляются наиболее безопасными из-за отсутствия нецелевых эффектов или специфической токсичности [73].
Вакцины на основе мРНК
Вакцины на основе матричной РНК (мРНК) направлены на выработку клеткой антигенов, но, в отличие от ДНК-вакцин, не могут интегрироваться в геном хозяина, снижая риск мутаций [77]. Попав в цитоплазму, такие мРНК-вакцины направляются на трансляцию, а затем быстро разлагаются. Компания Moderna Therapeutics, в сотрудничестве с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, объявила о запуске 1 фазу испытаний вакцины под названием мРНК-1273. мРНК-1273 представляющую собой инкапсулированную в липидную наночастицу мРНК, кодирующую стабилизированную форму S-белка [78]. Эта стабилизированная форма является конформацией S-белка до того, как он свяжется с АПФ2. Антитела против такой конформации «шипа» может предотвратить проникновение вируса в клетку и снизить распространение вирионов.
- НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Азитромицин
Азитромицин представляет собой макролидный антибиотик, ингибирующий синтез бактериальных белков через связывание с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы. Он также используется при лечении обострений хронической обструктивной болезни легких и реактивных заболеваний дыхательных путей. Помимо этого, азитромицин может оказывать иммуномодулирующее действие. Препарат снижает высвобождение респираторно-синцитиального вируса (RSV) за счет ингибирования интерферонового сигналинга in vivo и снижения провоспалительных цитокинов в гладких мышцах дыхательных путей и эпителиальных клетках [79]. В одном французском проспективном исследовании на 22 пациентах было отмечено, что комбинация 600 мг гидроксихлорохина с азитромицином (500 мг в первый день и затем 250 мг каждый день в течение следующих 4 дней) снижала вирусную нагрузку более эффективно, чем один гидроксихлорохин [80]. Однако, в этом исследовании не соблюдалась рандомизация, поскольку пациенты, отказавшиеся от такой комбинации, рассматривались в качестве контрольной группы.
Токсичность азитромицина проявляется в удлинении QTc, приводящем к сердечной дисритмии вследствие блокады hERG (внутреннего ректифицирующего калиевого канала) [81]. В одном когортном исследовании было заявлено, что 5-дневный курс азитромицина привел к почти трехкратному увеличению частоты смертности в результате осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с другими антибиотиками [82]. Однако последующие когортное исследование (2 204 100 рецептов) [82] и мета-анализ проспективных рандомизированных контролируемых исследований не подтвердили увеличения риска смертности [83].
Тем не менее, ожидается, что комбинация азитромицина с хлорохином (или гидроксихлорохином) с большей вероятностью вызовет сердечную недостаточность, названную препаратами в одиночку. Азитромицин частично блокирует калиевые каналы hERG, тогда как в то время как хлорохин и гидроксихлорохин снижают количество ионов калия.
Ингибиторы АПФ и ибупрофен
В СМИ существует опасение, что ингибиторы АПФ могут повышать восприимчивость к SARSCoV-2 [8] в связи с увеличением экспрессии АПФ2 в тканях по принципу обратной связи [84] и созданием, тем самым, большего количества сайтов связывания для SARS-CoV-2. Рецептор связывающий домен (RBD) у SARS-CoV-2 обладает высокой аффинностью к АПФ2. Однако in vitro было показано, что ингибиторы АПФ снижают проникновение вируса за счет конкурентного ингибирования сайта связывания с «шипом» вируса [85]. Также известно, альвеолярные клетки, инфицированные коронавирусом in vitro, экспрессируют на своей клеточной поверхности меньше АПФ2, чем нормальные клетки. Снижение экспрессии АПФ2 у неинфицированных мышей приводило к возникновению острого повреждения легких, гистологически сходного с тем, которое наблюдается при SARS, что наводит на мысль о том, что АПФ2 вовлечены в защитную функцию легких [43].
Эти сведения хочется интерпретировать так, что на фоне пандемии коронавируса, тем, кто ранее принимал ингибиторы АПФ2, полезно прекратить прием, в то время, как тем, кто ранее их не принимал – начать его. Однако, в настоящее время нет прямых доказательств влияния ингибиторов АПФ2 на протекание COVID-19. В ретроспективном исследовании, проводившемся в Ухане, отмечались повышенные риски развития гипертонии, диабета, цереброваскулярные заболеваний, но не было доказано, что они связаны с приемом ингибиторов АПФ2 [1]. Ни один пациент не должен внезапно прекращать прием ингибиторов АПФ, кроме прямого указания врача. В течение 48 часов после отмены препарата подскакивает кровяное давление, что может спровоцировать гипертонические состояния с последующим острым отеком легких [86]. Ни ВОЗ, ни FDA [8] не рекомендуют отменять ибупрофен для симптоматического лечения COVID-19.
Плазма выздоровевших пациентов (реконвалесцентная плазма)
Речь идет о плазме крови с антителами против SARSCoV-2 от вылечившихся доноров. У десяти пациентов с SARS-CoV-2 в состоянии гипоксии, но не интубированных, одна доза 200 мл реконвалесцентной плазмы привела к существенному снижению вирусной нагрузки и улучшению оксигенации в течение 3 дней [87]. После введения 200-250 мл реконвалесцентной плазмы пяти интурбированным пациентам с рентгенологическими признаками острого повреждения легких, у всех было отмечено значительное снижение гипоксии, а трех из них сняли с ИВЛ [88].
Типичные риски, сопряженные с переливанием плазмы, включают: (1) острое трансфузионное осложнение; (2) циркуляторную перегрузку; (3) аллергические реакции, анафилаксию. Менее распространёнными рисками являются (1) передача инфекции, (2) фебрильная негемолитическая трансфузионная реакция; (3) аллосенсибилизация эритроцитам; (4) гемолитические трансфузионные реакции [89]. Согласно мета-анализу, в котором реконвалесцентная плазма использовалась для лечения ОРВИ и гриппа A (H1N1), не было выявлено никаких побочных эффектов, кроме незначительных инфузионных реакций, таких как озноб и лихорадка [90]. У четырех тяжелобольных пациентов с SARS-CoV-2 при лечении реконвалесцентной плазмой и поддерживающей терапии также не было серьезных побочных эффектов [88].
Заключение
Недостаток эффективных методов лечения COVID-19 спровоцировал бум разработок и перепрофилирования лекарственных препаратов. И создатели новых терапевтических подходов не всегда полностью осведомлены об эффектах использования давно известных лекарств, таких как хлорохин, или узкоспециализированных препаратов (ДНК-вакцины, ингибиторы протеаз, реконвалесцентная плазма). Взвешенное сочетание старых препаратов и новых разработок с учетом рекомендаций токсикологов может позволить избежать таких неприятных ситуаций, когда лечение может быть опаснее, чем болезнь.
[1] Y. X et al., ‘Clinical Course and Outcomes of Critically Ill Patients With SARS-CoV-2 Pneumonia in Wuhan, China: A Single-Centered, Retrospective, Observational Study’, Lancet. Respir. Med., vol. 8, no. 5, 2020, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
[2] S. A. Ñamendys-Silva, ‘Respiratory support for patients with COVID-19 infection’, Lancet Respir. Med., vol. 8, no. 4, p. e18, Apr. 2020, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30110-7.
[3] P. Mehta, D. F. McAuley, M. Brown, E. Sanchez, R. S. Tattersall, and J. J. Manson, ‘COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression’, Lancet, vol. 395, no. 10229, pp. 1033–1034, Mar. 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
[4] Z. JH et al., ‘First Case of COVID-19 Complicated With Fulminant Myocarditis: A Case Report and Insights’, Infection, 2020, doi: 10.1007/S15010-020-01424-5.
[5] Z. YY, M. YT, Z. JY, and X. X, ‘COVID-19 and the Cardiovascular System’, Nat. Rev. Cardiol., vol. 17, no. 5, 2020, doi: 10.1038/S41569-020-0360-5.
[6] Q. Ruan, K. Yang, W. Wang, L. Jiang, and J. Song, ‘Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China’, Intensive Care Med., vol. 46, no. 5, pp. 846–848, May 2020, doi: 10.1007/s00134-020-05991-x.
[7] B. Xu et al., ‘Epidemiological data from the COVID-19 outbreak, real-time case information’, Sci. Data, vol. 7, no. 1, p. 106, Dec. 2020, doi: 10.1038/s41597-020-0448-0.
[8] M. A. Chary, A. F. Barbuto, S. Izadmehr, B. D. Hayes, and M. M. Burns, ‘COVID-19: Therapeutics and Their Toxicities’, J. Med. Toxicol., p. 1, doi: 10.1007/S13181-020-00777-5.
[9] P. Zhou et al., ‘A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin’, Nature, vol. 579, no. 7798, pp. 270–273, Mar. 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.
[10] E. Callaway, ‘Coronavirus vaccine trials have delivered their first results — but their promise is still unclear’, Nature, May 2020, doi: 10.1038/d41586-020-01092-3.
[11] H. E, ‘Hemozoin Biocrystallization in Plasmodium Falciparum and the Antimalarial Activity of Crystallization Inhibitors’, Parasitol. Res., vol. 100, no. 4, 2007, doi: 10.1007/S00436-006-0313-X.
[12] M. J. Vincent et al., ‘Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread’, Virol. J., vol. 2, p. 69, 2005, doi: 10.1186/1743-422X-2-69.
[13] S. E and D. T, ‘Mechanisms of Action of Hydroxychloroquine and Chloroquine: Implications for Rheumatology’, Nat. Rev. Rheumatol., vol. 16, no. 3, 2020, doi: 10.1038/S41584-020-0372-X.
[14] M. Wang et al., ‘Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro’, Cell Res., vol. 30, no. 3, pp. 269–271, Mar. 2020, doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
[15] ‘[Expert Consensus on Chloroquine Phosphate for the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia]’, Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, vol. 43, no. 3, 2020, doi: 10.3760/CMA.J.ISSN.1001-0939.2020.03.009.
[16] G. J, T. Z, and Y. X, ‘Breakthrough: Chloroquine Phosphate Has Shown Apparent Efficacy in Treatment of COVID-19 Associated Pneumonia in Clinical Studies’, Biosci. Trends, vol. 14, no. 1, 2020, doi: 10.5582/BST.2020.01047.
[17] R. B, B. P, R. A, and B. FJ, ‘Treatment of Severe Chloroquine Poisoning’, N. Engl. J. Med., vol. 318, no. 1, 1988, doi: 10.1056/NEJM198801073180101.
[18] N. Sipilanyambe, J. L. Simon, P. Chanda, P. Olumese, R. W. Snow, and D. H. Hamer, ‘From chloroquine to artemether-lumefantrine: the process of drug policy change in Zambia’, Malar. J., vol. 7, no. 1, p. 25, Dec. 2008, doi: 10.1186/1475-2875-7-25.
[19] J. A, S. P, K. J, and F. F, ‘Clinical Features and Management of Poisoning Due to Antimalarial Drugs’, Med. Toxicol. Adverse Drug Exp., vol. 2, no. 4, 1987, doi: 10.1007/BF03259868.
[20] U. Guly and P. Driscoll, ‘The management of quinine-induced blindness.’, Arch. Emerg. Med., vol. 9, no. 3, p. 317, 1992, doi: 10.1136/EMJ.9.3.317.
[21] B. A. Busari S, ‘Nigeria records chloroquine poisoning after Trump endorses it for coronavirus treatment’, Busari S, Bukola A. https://www.cnn.com/2020/03/23/africa/chloroquinetrump-nigeria-intl/index.html.
[22] E. R. Smith and W. Klein-Schwartz, ‘Are 1–2 dangerous? Chloroquine and hydroxychloroquine exposure in toddlers’, J. Emerg. Med., vol. 28, no. 4, pp. 437–443, May 2005, doi: 10.1016/J.JEMERMED.2004.12.011.
[23] K.-A. Kim, J.-Y. Park, J.-S. Lee, and S. Lim, ‘Cytochrome P450 2C8 and CYP3A4/5 are involved in chloroquine metabolism in human liver microsomes’, Arch. Pharm. Res., vol. 26, no. 8, pp. 631–637, Aug. 2003, doi: 10.1007/BF02976712.
[24] M. Somer, J. Kallio, U. Pesonen, K. Pyykkö, R. Huupponen, and M. Scheinin, ‘Influence of hydroxychloroquine on the bioavailability of oral metoprolol’, Br. J. Clin. Pharmacol., vol. 49, no. 6, p. 549, 2000, doi: 10.1046/J.1365-2125.2000.00197.X.
[25] L. N. W. A, T. F. C. I, and G. CA, ‘Hydroxychloroquine Overdose: Case Report and Recommendations for Management’, Eur. J. Emerg. Med., vol. 15, no. 1, 2008, doi: 10.1097/MEJ.0B013E3280ADCB56.
[26] J. P, B. JG, N. G, and L. C. DG, ‘Hydroxychloroquine Overdose: Toxicokinetics and Management’, J. Toxicol. Clin. Toxicol., vol. 37, no. 7, 1999, doi: 10.1081/CLT-100102466.
[27] Y. S, A. E, D. OF, and A. R, ‘Massive Hydroxychloroquine Overdose’, Acta Anaesthesiol. Scand., vol. 48, no. 3, 2004, doi: 10.1111/J.0001-5172.2004.0302.X.
[28] G. N et al., ‘Survival After Massive Hydroxychloroquine Overdose’, Anaesth. Intensive Care, vol. 37, no. 1, 2009, doi: 10.1177/0310057X0903700112.
[29] de O. J, H. MA, S. MK, H. RS, and B. R, ‘Toxicokinetics of Hydroxychloroquine Following a Massive Overdose’, Am. J. Emerg. Med., vol. 37, no. 12, 2019, doi: 10.1016/J.AJEM.2019.158387.
[30] Z. Chen et al., ‘Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial’, medRxiv, p. 2020.03.22.20040758, Apr. 2020, doi: 10.1101/2020.03.22.20040758.
[31] C. J, V. E, P. S, G. C, and F. PE, ‘Experimental Assessment of the Protective Activity of Diazepam on the Acute Toxicity of Chloroquine’, J. Toxicol. Clin. Toxicol., vol. 20, no. 3, 1983, doi: 10.3109/15563658308990070.
[32] J. L. Clemessy, C. Favier, S. W. Borron, P. E. Hantson, E. Vicaut, and F. J. Baud, ‘Hypokalaemia related to acute chloroquine ingestion.’, Lancet (London, England), vol. 346, no. 8979, pp. 877–80, Sep. 1995, doi: 10.1016/s0140-6736(95)92711-5.
[33] O. Wong, Y. Chan, S. Lam, H. Fung, and J. Ho, ‘Clinical Experience in the Use of Intravenous Lipid Emulsion in Hydroychloroquine and Chloroquine Overdose with Refractory Shock’, Hong Kong J. Emerg. Med., vol. 18, no. 4, pp. 243–248, Jul. 2011, doi: 10.1177/102490791101800410.
[34] M. LR, M. KF, K. KJ, and S. BM, ‘Intravenous Lipid Emulsion Use for Severe Hydroxychloroquine Toxicity’, Am. J. Ther., vol. 25, no. 2, 2018, doi: 10.1097/MJT.0000000000000451.
[35] K. H. Ten Broeke R, Mestrom E, Woo L, ‘Early treatment with intravenous lipid emulsion in a potentially lethal hydroxychloroquine intoxication’, Neth J Med., vol. 74, no. 5, pp. 210–4.
[36] F. Mongenot, Y. Tessier Gonthier, F. Derderian, M. Durand, and D. Blin, ‘Treatment of hydroxychloroquine poisoning with extracorporeal circulation’, Ann. Fr. Anesth. Reanim., vol. 26, no. 2, pp. 164–167, Feb. 2007, doi: 10.1016/j.annfar.2006.09.005.
[37] W. F and M. MF, ‘Rates and Predictors of Hydroxychloroquine Retinal Toxicity in Patients With Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus’, Arthritis Care Res. (Hoboken)., vol. 62, no. 6, 2010, doi: 10.1002/ACR.20133.
[38] M. P, R. H, G. G, J. J, and C.-A. M, ‘Hydroxychloroquine-induced Cardiomyopathy: A Case Report’, Circ. Heart Fail., vol. 4, no. 2, 2011, doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.110.959916.
[39] J. E, F. A, and M. N, ‘Hydroxychloroquine Cardiotoxicity Presenting as a Rapidly Evolving Biventricular Cardiomyopathy: Key Diagnostic Features and Literature Review’, Eur. Hear. journal. Acute Cardiovasc. care, vol. 2, no. 1, 2013, doi: 10.1177/2048872612471215.
[40] P. Yang et al., ‘Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury.’, Sci. Rep., vol. 4, p. 7027, Nov. 2014, doi: 10.1038/srep07027.
[41] V. Monteil et al., ‘Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2.’, Cell, vol. 181, no. 4, pp. 905-913.e7, 2020, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.004.
[42] Z. H, P. JM, L. Y, Z. N, and S. AS, ‘Angiotensin-converting Enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 Receptor: Molecular Mechanisms and Potential Therapeutic Target’, Intensive Care Med., vol. 46, no. 4, 2020, doi: 10.1007/S00134-020-05985-9.
[43] Y. Imai et al., ‘Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure.’, Nature, vol. 436, no. 7047, pp. 112–6, Jul. 2005, doi: 10.1038/nature03712.
[44] P. B. Schuster M, ‘rhACE2: cloning to clinic detection and quantification of circulating epithelial tumor cells’, Gordon Res Conf Mol Basis Action, Dysfunct New Ther Approaches., 2010.
[45] M. PM, ‘Viral Exploitation and Subversion of the Immune System Through Chemokine Mimicry’, Nat. Immunol., vol. 2, no. 2, 2001, doi: 10.1038/84214.
[46] R. E. Marques et al., ‘Dengue virus requires the CC-chemokine receptor CCR5 for replication and infection development.’, Immunology, vol. 145, no. 4, pp. 583–96, Aug. 2015, doi: 10.1111/imm.12476.
[47] V. L and V. S, ‘The Expanding Therapeutic Perspective of CCR5 Blockade’, Front. Immunol., vol. 8, 2018, doi: 10.3389/FIMMU.2017.01981.
[48] X. Jiao et al., ‘Recent Advances Targeting CCR5 for Cancer and Its Role in Immuno-Oncology.’, Cancer Res., vol. 79, no. 19, pp. 4801–4807, 2019, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1167.
[49] J. Descotes, ‘Immunotoxicity of monoclonal antibodies’, MAbs, vol. 1, no. 2, p. 104, 2009, doi: 10.4161/MABS.1.2.7909.
[50] F. A. Harding, M. M. Stickler, J. Razo, and R. B. DuBridge, ‘The immunogenicity of humanized and fully human antibodies: residual immunogenicity resides in the CDR regions.’, MAbs, vol. 2, no. 3, pp. 256–65, 2010, doi: 10.4161/mabs.2.3.11641.
[51] Z. Jin, L. K. Smith, V. K. Rajwanshi, B. Kim, and J. Deval, ‘The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ribofuranosyl 5’-triphosphate towards influenza A virus polymerase.’, PLoS One, vol. 8, no. 7, p. e68347, 2013, doi: 10.1371/journal.pone.0068347.
[52] V. Falcó et al., ‘Severe nucleoside-associated lactic acidosis in human immunodeficiency virus-infected patients: report of 12 cases and review of the literature.’, Clin. Infect. Dis., vol. 34, no. 6, pp. 838–46, Mar. 2002, doi: 10.1086/339041.
[53] G. Moyle, ‘Clinical manifestations and management of antiretroviral nucleoside analog-related mitochondrial toxicity.’, Clin. Ther., vol. 22, no. 8, pp. 911–36; discussion 898, Aug. 2000, doi: 10.1016/S0149-2918(00)80064-8.
[54] M. Barry et al., ‘Zidovudine pharmacokinetics in zidovudine-induced bone marrow toxicity.’, Br. J. Clin. Pharmacol., vol. 37, no. 1, pp. 7–12, Jan. 1994, doi: 10.1111/j.1365-2125.1994.tb04231.x.
[55] J. AA et al., ‘Toxicity of Antiviral Nucleoside Analogs and the Human Mitochondrial DNA Polymerase’, J. Biol. Chem., vol. 276, no. 44, 2001, doi: 10.1074/JBC.M106743200.
[56] A. M. Hall, ‘Update on tenofovir toxicity in the kidney.’, Pediatr. Nephrol., vol. 28, no. 7, pp. 1011–23, Jul. 2013, doi: 10.1007/s00467-012-2269-7.
[57] L. Zhang et al., ‘Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors.’, Science, vol. 368, no. 6489, pp. 409–412, 2020, doi: 10.1126/science.abb3405.
[58] N. Yamamoto et al., ‘HIV protease inhibitor nelfinavir inhibits replication of SARS-associated coronavirus.’, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 318, no. 3, pp. 719–25, Jun. 2004, doi: 10.1016/j.bbrc.2004.04.083.
[59] C. M. Chu et al., ‘Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings.’, Thorax, vol. 59, no. 3, pp. 252–6, Mar. 2004, doi: 10.1136/thorax.2003.012658.
[60] M. W. Hull and J. S. G. Montaner, ‘Ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV therapy.’, Ann. Med., vol. 43, no. 5, pp. 375–88, Aug. 2011, doi: 10.3109/07853890.2011.572905.
[61] S. Y. Park et al., ‘Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers.’, J. Hosp. Infect., vol. 101, no. 1, pp. 42–46, Jan. 2019, doi: 10.1016/j.jhin.2018.09.005.
[62] F. Liu et al., ‘Patients of COVID-19 may benefit from sustained Lopinavir-combined regimen and the increase of Eosinophil may predict the outcome of COVID-19 progression’, Int. J. Infect. Dis., vol. 95, pp. 183–191, Jun. 2020, doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.013.
[63] B. Cao et al., ‘A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19.’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 19, pp. 1787–1799, 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2001282.
[64] D. M. Roberts, J. E. Ray, and N. A. Buckley, ‘Mild clinical toxicity and dose-dependent pharmacokinetics following acute lopinavir/ritonavir poisoning in a HIV-positive patient.’, AIDS, vol. 22, no. 6, pp. 792–3, Mar. 2008, doi: 10.1097/QAD.0b013e3282f4a0dd.
[65] B. M. Rock, S. M. Hengel, D. A. Rock, L. C. Wienkers, and K. L. Kunze, ‘Characterization of ritonavir-mediated inactivation of cytochrome P450 3A4.’, Mol. Pharmacol., vol. 86, no. 6, pp. 665–74, Dec. 2014, doi: 10.1124/mol.114.094862.
[66] M. L. Grayson et al., Kucers’ The Use of Antibiotics : a Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic, and Antiviral Drugs, Seventh Edition - Three Volume Set. .
[67] B. Garzel, H. Yang, L. Zhang, S.-M. Huang, J. E. Polli, and H. Wang, ‘The role of bile salt export pump gene repression in drug-induced cholestatic liver toxicity.’, Drug Metab. Dispos., vol. 42, no. 3, pp. 318–22, Mar. 2014, doi: 10.1124/dmd.113.054189.
[68] L. A. E, C. F. SE, I. G. A, V. M. MP, and D.-G. H. A, ‘CYP3A4 Polymorphism and Lopinavir Toxicity in an HIV-infected Pregnant Woman’, Clin. Drug Investig., vol. 35, no. 1, 2015, doi: 10.1007/S40261-014-0245-7.
[69] E. L. Aspiroz et al., ‘Toxicogenetics of lopinavir/ritonavir in HIV-infected European patients.’, Per. Med., vol. 11, no. 3, pp. 263–272, May 2014, doi: 10.2217/pme.14.7.
[70] E. Florence, W. Schrooten, K. Verdonck, C. Dreezen, and R. Colebunders, ‘Rheumatological complications associated with the use of indinavir and other protease inhibitors.’, Ann. Rheum. Dis., vol. 61, no. 1, pp. 82–4, Jan. 2002, doi: 10.1136/ard.61.1.82.
[71] F. V Cresswell, J. Tomlins, D. R. Churchill, K. Walker-Bone, and D. Richardson, ‘Achilles tendinopathy following Kaletra (lopinavir/ritonavir) use.’, Int. J. STD AIDS, vol. 25, no. 11, pp. 833–5, Oct. 2014, doi: 10.1177/0956462414523403.
[72] D. Wrapp et al., ‘Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation’, Science (80-. )., vol. 367, no. 6483, pp. 1260–1263, Mar. 2020, doi: 10.1126/SCIENCE.ABB2507.
[73] F. Saade and N. Petrovsky, ‘Technologies for enhanced efficacy of DNA vaccines.’, Expert Rev. Vaccines, vol. 11, no. 2, pp. 189–209, Feb. 2012, doi: 10.1586/erv.11.188.
[74] D. Hobernik and M. Bros, ‘DNA Vaccines-How Far From Clinical Use?’, Int. J. Mol. Sci., vol. 19, no. 11, Nov. 2018, doi: 10.3390/ijms19113605.
[75] K. Modjarrad et al., ‘Safety and immunogenicity of an anti-Middle East respiratory syndrome coronavirus DNA vaccine: a phase 1, open-label, single-arm, dose-escalation trial.’, Lancet. Infect. Dis., vol. 19, no. 9, pp. 1013–1022, 2019, doi: 10.1016/S1473-3099(19)30266-X.
[76] N. N. Schommer et al., ‘Active Immunoprophylaxis and Vaccine Augmentations Mediated by a Novel Plasmid DNA Formulation.’, Hum. Gene Ther., vol. 30, no. 4, pp. 523–533, 2019, doi: 10.1089/hum.2018.241.
[77] N. Pardi, M. J. Hogan, F. W. Porter, and D. Weissman, ‘mRNA vaccines - a new era in vaccinology.’, Nat. Rev. Drug Discov., vol. 17, no. 4, pp. 261–279, 2018, doi: 10.1038/nrd.2017.243.
[78] J. Hodgson, ‘The pandemic pipeline’, Nat. Biotechnol., vol. 38, no. 5, pp. 523–532, May 2020, doi: 10.1038/d41587-020-00005-z.
[79] M. J. Parnham, V. Erakovic Haber, E. J. Giamarellos-Bourboulis, G. Perletti, G. M. Verleden, and R. Vos, ‘Azithromycin: mechanisms of action and their relevance for clinical applications.’, Pharmacol. Ther., vol. 143, no. 2, pp. 225–45, Aug. 2014, doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.03.003.
[80] P. Gautret et al., ‘Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial.’, Int. J. Antimicrob. Agents, p. 105949, Mar. 2020, doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
[81] R. C. Owens and T. D. Nolin, ‘Antimicrobial-associated QT interval prolongation: pointes of interest.’, Clin. Infect. Dis., vol. 43, no. 12, pp. 1603–11, Dec. 2006, doi: 10.1086/508873.
[82] H. Svanström, B. Pasternak, and A. Hviid, ‘Use of Azithromycin and Death from Cardiovascular Causes’, N. Engl. J. Med., vol. 368, no. 18, pp. 1704–1712, May 2013, doi: 10.1056/NEJMoa1300799.
[83] W. L. Baker and K. A. Couch, ‘Azithromycin for the secondary prevention of coronary artery disease: a meta-analysis.’, Am. J. Health. Syst. Pharm., vol. 64, no. 8, pp. 830–6, Apr. 2007, doi: 10.2146/ajhp060539.
[84] L. Fang, G. Karakiulakis, and M. Roth, ‘Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?’, Lancet. Respir. Med., vol. 8, no. 4, p. e21, 2020, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8.
[85] D. Gurwitz, ‘Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics.’, Drug Dev. Res., p. ddr.21656, Mar. 2020, doi: 10.1002/ddr.21656.
[86] L. Vaur et al., ‘Short-term effects of withdrawing angiotensin converting enzyme inhibitor therapy on home self-measured blood pressure in hypertensive patients.’, Am. J. Hypertens., vol. 11, no. 2, pp. 165–73, Feb. 1998, doi: 10.1016/s0895-7061(97)00420-2.
[87] K. Duan et al., ‘Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients.’, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 117, no. 17, pp. 9490–9496, Apr. 2020, doi: 10.1073/pnas.2004168117.
[88] B. Zhang et al., ‘Treatment With Convalescent Plasma for Critically Ill Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection.’, Chest, Mar. 2020, doi: 10.1016/j.chest.2020.03.039.
[89] P. S and V. GN, ‘Adverse Effects of Plasma Transfusion’, Transfusion, vol. 52 Suppl 1, no. Suppl 1, 2012, doi: 10.1111/J.1537-2995.2012.03663.X.
[90] J. Mair-Jenkins et al., ‘The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis.’, J. Infect. Dis., vol. 211, no. 1, pp. 80–90, Jan. 2015, doi: 10.1093/infdis/jiu396.
Источник
