Введение
Ранее было показано, что треть смертей, связанных с COVID-19, в больницах в Англии в период с 1 марта по 11 мая 2020 года приходилась на пациентов с СД. Сходные показатели о количестве заболевших были установлены и в отношении предыдущих коронавирусных эпидемий: 50% пациентов с Ближневосточным респираторным синдромом страдали СД. Диабет является независимым предиктором высокой заболеваемости и смертности при тяжелом остром респираторном синдроме.
В данном исследовании оценивалась связь между факторами риска и смертностью в результате COVID-19, у людей с СД 1 и 2 типа. Для этого в Англии было проведено популяционное когортное исследование. Данные, собранные Национальным диабетическим аудитом (НДА) о пациентах с СД 1 и 2 типа, сопоставлялись с отчетами о смертности из Управления национальной статистики за период со 2 января 2017 г. по 11 мая 2020 г. Было определено еженедельное количество летальных исходов среди людей с диабетом типа 1 и 2 в течение первых 19 недель 2020 года и вычислено процентное изменение среднего числа смертей за соответствующие недели в 2017, 2018 и 2019 годах. Влияние факторов риска (пол, возраст, этническая принадлежность, социально-экономическая депривация, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), почечная недостаточность (на основе расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ)), индекс массы тела (ИМТ), табакокурение и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания) на смертность в результате COVID-19 (первичная или вторичная причина смерти согласно определению Международной классификации болезней, версия 10 (МКБ-10), код U07.1 или U07.2) за период с 16 февраля по 11 мая 2020 г., оценивалось с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса. Обнаружено, что смертность людей с СД 1 и 2 типа в Англии в начале пандемии COVID-19 резко возросла. Результаты исследования свидетельствуют о том, что повышенная смертность в результате COVID-19 связана не только с сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями диабета, но и с гликемическим индексом и ИМТ.
Методика
Проведено популяционное когортное исследование пациентов, проживающих на территории Великобритании, с диагностированным диабетом при помощи национальных баз данных о внутри- и внебольничной смертности, связанной с COVID-19, с учетом дополнительных факторов риска. В исследование были включены данные от 6774 (98%) врачей общей практики в Англии. Также в исследовании использовалась база данных Национального диабетического аудита, содержащая сведения о пациентах с диагностированным диабетом с 2003 года. Эти данные при помощи уникальных номеров Национальной службы здравоохранения Великобритании были связаны со статистикой по больничным эпизодам, случаями госпитализаций и летальных исходов, собранными Управлением национальной статистики. В анализе использовались сведения о летальных исходах, связанных с COVID-19 (как первичной или вторичной причинами смерти) на основе МКБ-10, где код U07.1 означает COVID-19, подтвержденное лабораторными исследования вне зависимости от клинических признаков и симптомов; а U07.2 - COVID-19, диагностированное клинически, но при отсутствии убедительных лабораторных данных о присутствии вируса в организме.
На основе базы НДА была определена еженедельная смертность среди пациентов с СД 1 и 2 типа за первые 19 недель 2017, 2018, 2019 и 2020 годов. Оценивалось процентное изменение в количестве смертей в 2020 году по отношению к смертности за аналогичный период в предыдущие 3 года. Была создана модель пропорциональных рисков Кокса для смертности от COVID-19, среди пациентов с диабетом 1 и 2 типа; летальные исходы, без указания COVID-19 в свидетельстве о смерти из выборок исключались. Также была создана отдельная модель, где COVID-19 было не основной причиной смерти. Коэффициенты рисков (КР), связанные с демографическими (возраст, пол, социально-экономическая депривация, этническая принадлежность и регион проживания) и клиническими характеристиками (HbA1c, длительность диагностированного диабета, ИМТ, систолическое артериальное давление, прием антигипертензивных препаратов, уровень холестерина в сыворотке крови, назначение статинов и курение), а также сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы или почек (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность и СКФ) в анамнезе рассчитывались для людей с СД 1 и 2 отдельно. Для оценки пропорциональности риска во времени для каждого фактора были построены кривые Каплана-Мейера и графики остатков по Шенфелду. В связи с большими когортами, графики ограничивались случайными выборками из 10 000 варианс. Отдельно был проведен анализ мужчин и женщин, а также лиц моложе и старше 70 лет. Кроме того, среди выборки пациентов с СД 2 отдельно анализировались группы, объединенные по этнической принадлежности, показателям социально-экономической депривации и ИМТ. Размер выборки пациентов с СД 1 оказался слишком мал для такого подразделения на категории.
Кроме того, был выполнен анализ чувствительности, в котором смертность, связанная с COVID-19, разделялась на две категории: в первую вошли случаи, где COVID-19 указывалось как основная причина смерти, а во вторую – остальные случаи, проходящие под кодом U07.1. Результаты признавались статистически значимыми при p < 0,05 и доверительном интервале (ДИ) 95%.
Результаты
В период с 16 февраля по 11 мая 2020 года общая смертность составила 1604 пациентов с СД 1 и 36291 - с СД 2. Среди них в 10 989 случаев были связаны с COVID-19 (464 при СД 1; 10 525 при СД 2), при этом COVID-19 было указано основной причиной смерти в 10 417 случаях (432 (93,1%) при СД 1; 9 991 (94,9%) при СД 2). Еженедельная смертность среди людей с СД 1 и 2 типа в течение первых 19 недель 2020 года с середины марта (13 неделя) значительно увеличилась по сравнению с аналогичными периодами предыдущих трех лет. Количество зарегистрированных смертей превысило средние показатели смертности за этот период на 50,9% (672) среди пациентов с СД 1 и на 64,3% (16 071) - с СД 2. В базу данных НДА в период с 2018 по 2019 гг. вошло 264390 пациентов с СД 1 и 2874020 – с СД 2, они были живы до 16 февраля 2020 г., поэтому были включены в анализ. Среди пациентов, вошедших в НДА в 2018 -2019 гг. смертность, связанная с COVID-19 составила 69% (464) при СД 1 и 65,5% (10 525) при СД 2. Средний возраст пациентов 46,6 ± 19,6 лет при СД 1 и 67,5 ± 13,4 лет при СД 2.
Общий анализ смертности в результате COVID-19 показал, что пожилой возраст и мужской пол (по сравнению с женским) связаны с повышенной смертностью от COVID-19 как для людей с СД 1, так и для людей с СД 2. При СД 1 смертность, связанная с COVID-19, оказалась значительно выше у лиц чернокожей и азиатской этнических групп по сравнению с европеоидной; между людьми смешанной этнической принадлежности и европеоидами достоверных различий не выявлено. При СД 2 смертность от COVID-19 была значительно выше у людей чернокожей, азиатской и смешанной групп по сравнению с европеоидной. Более того, смертность у чернокожих мужчин с СД 2 от COVID-19 оказалась значительно выше по сравнению с женщинами. Повышенный риск летальных исходов, связанных с COVID-19, у пациентов с СД 1 всех неевропеоидных рас, кроме смешанных, контрастирует со сниженным риском смерти, не связанной с COVID-19 за тот же период. Среди пациентов с СД 1 и 2 типа КР для неевропеоидных рас по сравнению с европеоидами были выше для лиц моложе 70 лет по сравнению с лицами пожилого возраста (70 лет и старше).
Была выявлена четкая связь между смертностью, связанной с COVID-19, и социально-экономическим статусом у пациентов с СД любого типа. Смертность от COVID-19 была значительно выше среди людей из наиболее бедного квинтиля, чем среди наиболее богатого как при СД 1 (КР 1,93 [95% ДИ 1,36–2,72], p = 0,0002), так и при СД 2 (1,46 [1,37–1,56], p <0,0001). Эквивалентный КР для смертей, не связанных с COVID-19 составил 1,35 (1,12 – 1,64) для СД 1; и 1,26 (1,21 – 1,32) для СД 2. Показатель КР между социально-экономической депривацией и смертностью, связанной с COVID-19, был самым высоким у людей азиатской национальности (КР 2,17 [95% ДИ 1,68–2,81]).
После введения поправок на другие факторы риска было установлено, что гипергликемия также тесно связана со смертностью от COVID-19. При СД 2 смертность от COVID-19 оказалась значительно выше у пациентов с уровнем гликированного гемоглобина HbA1c 59 ммоль / моль (7,6%) или выше, чем у пациентов с HbA1c 48-53 ммоль / моль (6,6%). 5–7,0%). С повышением уровня HbA1c этот риск увеличивался: КР 1,22 [95% ДИ 1,15–1,30, p <0,0001] для 59–74 ммоль / моль [7,6 –8, 9%] и 1,36 [1,24–1,50, p <0,0001] для 75–85 ммоль / моль [9,0–9,9%]. Подобная картина наблюдалась у пациентов с СД 1. Статистическая значимость была очевидна у лиц с HbA1c 86 ммоль / моль или выше: КР 2,23 [95% ДИ 1,50–3,30, p <0,0001] при СД 1 и 1,61 [1,47–1,77, p <0,0001] при СД 2. При СД 2 низкий HbA1c (< 48 ммоль / моль) также оказался тесно связан с увеличением смертности от COVID-19; для СД 1 обнаружена сходная тенденция, однако, различия нельзя признать статистически значимыми. Связь между уровнем HbA1c и смертностью у пациентов с СД 2 прослеживается более отчетливо в отношении лиц моложе 70 лет.
При оценке влияния ИМТ на смертность от COVID-19 была установлена U-образная связь. Так при ИМТ 25,0 – 29,9 кг / м² по сравнению ИМТ менее 20,0 кг / м² КР 2,45 [95% ДИ 1,60–3,75, p <0,0001] для СД 1; и 2,33 [2,11–2,56, p <0,0001] для СД 2. При ИМТ 35,0–39,9 кг / м² КР 1,72 [1,21–2,46, p = 0,0028] для СД 1 и 1,17 [1,08–1,26, p <0,0001] для СД 2. Наконец, при ИМТ 40,0 кг / м² или выше КР 2,33 [1,53–3,56, p <0,0001] для СД 1 и 1,60 [1,47–1,75, p <0,0001] для СД 2. Таким образом, высокие и низкие показатели ИМТ оказались связаны с высокой смертностью в результате COVID-19.
Нарушение функции почек также связано с увеличением смертности от COVID-19 для пациентов с СД обоих типов. Коэффициенты риска КР были выше среди людей моложе 70 лет и различались по этнической принадлежности.
При оценке влияния систолического артериального давления на смертность для разных типов СД картина отличалась. Значения систолического артериального давления 140 мм рт.ст. или выше оказались связанными с более низкой смертностью от COVID-19 только у пациентов с СД 2. Достоверной связи уровня холестерина со смертностью выявлено не было.
Наличие в анамнезе случаев госпитализации с инсультом или сердечной недостаточностью связаны с увеличением смертности от COVID-19 при СД обоих типов. Для СД 2 также показана связь смертности со случаями госпитализации с инфарктом миокарда. При СД 2 прием одного и нескольких гипертензивных препаратов был связан с повышенной смертностью, тогда как прием статинов – с пониженной. Подобная тенденция наблюдалась и у пациентов с СД 1, однако статистическая значимость не выявлена. Смертность среди пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или почечные заболевания, составила 62,3% при СД 1 и 55,4% при СД 2.
После введения поправок на демографические и клинические характеристики курение при СД 2 оказалось связанным со снижением смертности от COVID-19 по сравнению с лицами, которые никогда не курили (КР 0,67 [95% ДИ 0,62– 0,74, p <0,0001]. Связь курения со смертность при СД 1 выявить не удалось (КР 0,88 [95% ДИ 0,62–1,25, p = 0,48]). Полученная закономерность воспроизводилась для всех этнических групп, квинтилей социально-экономической депривации и категорий ИМТ и был более выраженным среди пациентов моложе 70 лет. Тем не менее, смертность от причин, не связанных с COVID-19, у курящих значительно выше (КР 1,40 [95% ДИ 1,34–1,47]). Отдельный анализ пациентов, бросивших курить, показал, что при СД 2 их смертность от COVID-19 выше, по сравнению с теми, кто никогда не курил. Как для курящих, так и для бросивших курить пациентов обнаружена более высокая смертность от причин, не связанных c COVID-19 вне зависимости от типа СД.
Анализ чувствительности, рассматривавший летальные исходы, в которых COVID-19 выступало основной причиной смерти или проходившие под кодом U07.1 МКБ-10 (положительный результат теста на SARS-CoV-2), подтвердил выявленные закономерности.
Обсуждение
Проделанный анализ, охватывающий 98% данных из общей практики в Англии по пациентам с СД, продемонстрировал быстрое и значительное увеличение смертности от всех причин при заражении COVID - 19. Данные показывают, что на пике вспышки в Англии в апреле 2020 года около 3500 дополнительных смертей в неделю происходили среди пациентов с диабетом, у большинства из которых COVID-19 фигурировал в свидетельстве о смерти как основная причина.
Достоинство проделанного исследования состоит в том, что в него включены почти все пациенты с диагностированным диабетом 1 и 2 типа в Англии, а также учтено большинство факторов риска до пандемии COVID-19. Вероятнее всего, полученные результаты применимы к другим странам с аналогичными группами населения и системами здравоохранения. Анализ смертности среди людей с диабетом, умерших без диагноза COVID-19, представляет собой ценную группу для сравнения. Тем не менее, следует отметить потенциальные ограничения при сравнении смертей от инфекционных, в основном, легочных заболеваний (вызывающих системные повреждения) с летальными исходами от сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Примечательно, что количество смертей, не связанных с COVID-19 (COVID-19 не включено в свидетельство о смерти), также увеличилось в течение периода исследования. Управление национальной статистики Великобритании допускает, что многие из дополнительных смертей были вызваны недиагностированным COVID-19; любые нераспознанные, связанные с недифференциальной диагностикой случаи COVID-19 ослабляют связи, выявленные в текущем исследовании.
После разделения выборок по возрасту, HbA1c, ИМТ и почечной недостаточности было обнаружено, что смертность от COVID-19 выше среди пациентов моложе 70 лет, у которых меньше сопутствующих заболеваний. Из выборок исключались пациенты с сопутствующими заболеваниями, не связанными с кардиометаболическим обменом (респираторные заболевания, заболевания печени, употребление алкоголя или когнитивные нарушения), поскольку это потенциально могло исказить результаты. Остаточное смешение может быть связано с использованием одного измерения для определения исходных характеристик пациентов.
Важно отметить, что отсутствие популяционных данных о результатах тестов на COVID-19 за период исследования означает невозможность определить, вызваны ли связи между факторами риска и смертностью повышенной восприимчивостью к инфекции, более тяжелым течением заболевания или их сочетанием. Результаты исследования, касающиеся летальных исходов, в которых COVID-19 было причиной смерти, позволяют оценить тяжесть заболевания, независимо от клинических решений, административных мер и условий госпитализации.
На некоторые факторы риска, связанные со смертностью от COVID-19 при диабете, невозможно повлиять. Тем не менее, своевременное медицинское вмешательство может урегулировать уровень HbA1c. Несмотря на то, что связь с ожирением оказалась более сложной, особенно среди пациентов с СД 2, ИМТ также можно изменить. Пересмотр стандартных рекомендаций по лечению диабета, направленных на профилактику сердечно-сосудистых и микрососудистых осложнений, также может способствовать изменению некоторых факторов риска, связанных со смертностью в результате COVID-19. Характер пандемии COVID-19 не позволяет провести рандомизированные контролируемые исследования о влиянии успехов в борьбе с диабетом на смертность от COVID-19. Тем не менее, представляется очевидным, что неуклонное соблюдение пациентами рекомендаций по контролю диабета позволит улучшить выживаемость в условиях пандемии.
