Новый коронавирус представлен большим количеством фенотипов, варьирующихся от ассимптоматичного течения до тяжелой полиорганной недостаточности и смерти. Предполагаемые механизмы развития полиорганной недостаточности многофакторны, но включают в себя гиперкоагуляцию с образованием тромбов как в микро-, так и в макроциркуляторном руслах. Развитие ДВС-синдрома является серьезным предиктором смертельного исхода (среди больных с летальным исходом встречался у 71.4% пациентов и наблюдался у всего 0.6% выживших больных) [1]. Также отмечается значительный рост Д-димера и протромбина с параллельно снижающимся числом фибриногена на 10-14 день у больных с летальным исходом [1]. Это указывает на необходимость мониторирования данных показателей. Повышенный уровень Д-димера (выше 1 мкг/мл) является одним из серьезных независимых факторов риска смерти у данной популяции [2].
Это вызвало пристальный интерес к потенциалу применения антикоагулянтов у больных COVID-19. В особенности, гепарин потенциально имеет преимущества по отношению к другим антикоагулянтам в виду того, что обладает не только антикоагулянтными свойствами, но и противовоспалительными качествами (облегчение воспаления легких и улучшение оксигенации), а также – потенциально – противовирусными свойствами.
Как антикоагулянт, гепарин может растворять тромбы в микроциркуляции органов, наиболее эффективно в сосудах легких. Описаны случаи гипоксии, несоразмерной функции легких при легочной васкулопатии и увеличении мертвого пространства (и гемоглобинопатия). Применение антикоагулянтов косвенно связано со снижением смертности у всех пациентов, и, в частности, у пациентов с более, чем 3 баллами по шкале, оценивающей сепсис-ассоциированную коагулопатию (SIC score) [3]. Необходимо отметить, что, как и при любых случаях ДВС-синдрома, пациенты могут прогрессировать до состояния гипокоагулянтного фенотипа, когда уровень фибриногена начинает снижаться. В этом случае должно быть рассмотрено приостановление антикоагулянтной терапии. В данный момент исследуется роль применения тромбоэластографии (ТЭГ) в дополнение к измерению уровня других показателей систем коагуляции при принятии решения о начале или отмене антикоагулянтной терапии. Предположительно, пациенты, получающие непрерывную заместительную почечную терапию (ЗПТ) или находящиеся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), могут иметь осложнения, связанные с коагуляцией, и упреждающая антикоагулянтная терапия в таких случаях будет оправдана. В дополнение к возрастающему числу негативных событий, связанных со свертываемостью крови, присоединяется нарастание дефицита антитромбина 3, ведущего к невозможности применения гепарина в антикоагулянтной терапии. Множество медицинских учреждений перешли на бивалирудин при выборе антикоагулянтов при составлении схем лечения.
Небольшое количество случаев с применением тромболитиков совместно с тканевым активатором плазминогена (tPA) в случаях тяжело поддающейся лечению гипоксии показывает положительные результаты, сопряженные с нормализацией индекса оксигенации при пролонгированных инфузиях [4]. Сейчас производится рекрутинг пациентов для разносторонних исследований tPA.
Противовоспалительные качества гепарина также имеют потенциальные преимущества. Возрастающий уровень Д-димера может косвенно служить маркером усиливающегося воспалительного ответа в данной популяции. В теории, при иммунно-тромботическом взаимодействии - когда воспаление и формирование тромбина напрямую взаимосвязаны - гепарин может снижать воспалительный ответ путем блокирования образования тромбина. Проведенный мета-анализ свидетельствует о снижении смертности при применении низкомолекулярного гепарина у больных c острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), не связанным с COVID-19 [5].
В конечном счете, гепарин может обладать противовирусными качествами, воздействуя на поверхностные белки слияния и ингибируя прикрепление вируса к клетке [6].
Принятие решений о лечении критически больных пациентов COVID-19 усложняется непрерывно меняющимися данными исследований и отдельных случаев. Поэтому, по-прежнему для всех врачей, лечащих больных COVID-19, обязанностью является принимать максимально обдуманные решения. Опираясь на небольшое количество исследований, прошедших экспертную оценку, авторы статьи делают заключение о том, что:
- Все пациенты с COVID-19 должны проходить обследования на уровень D-димера, тромбоцитов, а также на протромбиновое время (ПТВ) [7].
- Из-за того, что коагулопатия может развиться на поздних стадиях госпитализации, должны производиться рутинные периодические измерения свертываемости крови у всех больных новой коронавирусной инфекцией. Оптимальный интервал между измерениями еще не установлен.
- Всем пациентам с COVID-19 рекомендуется назначение антикоагулянтов в профилактических дозах, предпочтительно низкомолекулярного гепарина, если нет противопоказаний, таких как острое почечное повреждение (ОПП), при котором целесообразней назначение нефракционированного гепарина.
- Назначение антикоагулянтов в терапевтических дозах должно быть рассмотрено только для пациентов в группе высокого риска развития коагулопатии (включая пациентов на непрерывной заместительной почечной терапии и ЭКМО), демонстрирующих признаки дисфункции органов, вызванной образованием микротромбов, либо с подтвержденной тромбоэмболией крупных сосудов или с серьезными подозрениями на нее. Выявление пациентов с высоким риском при помощи лабораторный исследований на предмет коагулопатии может включать в себя: измерение уровня тромбоцитов, фибриногена, продуктов распада фибриногена, уровень Д-димера, тромбоэластографию, а также протромбиновое время. Необходимо отметить, что некоторые медицинские учреждения назначают антикоагулянты в терапевтических дозах всем пациентам, если нет прямых противопоказаний.
- Большое количество данных говорит о частом ОПП при COVID-19, поэтому внутривенный контраст должен выбираться с осторожностью. Дуплексная ультрасонография, эхокардиография и клиническое подозрение могут играть важную роль в таком случае.
- Некоторые ранние исследования говорят в пользу применения тканевых активаторов плазминогена (tPA) в случаях, не поддающихся лечению.
- Применение аспирина должно рассматриваться в случаях с повышением тропонина и сердечной дисфункцией, в частности с повышенной максимальной амплитудой тромбоэластографии.
Использованные источники:
- Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020. doi:10.1111/jth.14768
- Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3
- Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020. doi:10.1111/jth.14817
- Wang J, Hajizadeh N, Moore EE, et al. Tissue Plasminogen Activator (tPA) Treatment for COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Case Series. J Thromb Haemost. 2020. doi:10.1111/jth.1482
- Li J, Li Y, Yang B, Wang H, Li L. Low-molecular-weight heparin treatment for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Clin Exp Med. 2018;11(2):414-422.
- Mycroft-West CJ, Su D, Elli S, et al. The 2019 coronavirus (SARS-CoV-2) surface protein (Spike) S1 Receptor Binding Domain undergoes conformational change upon heparin binding. bioRxiv. 2020:2020.02.29.971093. doi:10.1101/2020.02.29.971093
- Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020. doi:10.1111/jth.14810
