Легочный артериальный тромбоз при COVID-19 со смертельным исходом: результаты клинического исследования

Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome: Results From a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Series

Sigurd F. Lax, MD, PhD,   Kristijan Skok, MD,   Peter Zechner, MD,   Harald H. Kessler, MD, PhD

https://doi.org/10.7326/M20-2566

14 мая 2020

Фон:

Заболевание коронавирусом 2019 года (COVID-19), вызванное новым тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирус 2 (SARS-CoV-2) быстро приобрел пандемический характер со значительной смертностью.

Задача:

Оценить патологические изменения систем органов и клинико-патологические основы тяжелых и летальных исходов.

Дизайн:

Проспективное исследование вскрытия.

Установка:

Одиночное отделение патологии.

Участники:

11 умерших пациентов с COVID-19 (10 из которых были выбраны случайным образом для вскрытия).

Размеры:

Систематический макроскопический, гистопатологический и вирусный анализ (SARS-CoV-2 на основе анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени) с корреляцией патологических и клинических признаков, включая сопутствующие заболевания, комедиацию и лабораторные показатели.

Результаты:

Возраст пациентов варьировался от 66 до 91 года (в среднем 80,5 лет; 8 мужчин, 3 женщины). Десять из 11 пациентов получили профилактическую антикоагулянтную терапию; венозная тромбоэмболия не была клинически заподозрена ни у одного из пациентов. Оба легких показали различные стадии диффузного альвеолярного повреждения (DAD), включая отек, гиалиновые мембраны и пролиферацию пневмоцитов и фибробластов. Тромбоз мелких и средних легочных артерий был обнаружен в различной степени у всех 11 пациентов и был связан с инфарктом у 8 пациентов и бронхопневмонией у 6 пациентов. У всех пациентов наблюдалась пролиферация клеток Купфера, а у 8 пациентов - хронический застой в печени. Другие изменения в печени включали стеатоз печени, портальный фиброз, лимфоцитарные инфильтраты и пролиферацию протоков, лобулярный холестаз и острый некроз клеток печени, вместе с тромбозом центральной вены. Дополнительные частые результаты включали повреждение почечных канальцев, очаговый панкреатит, гиперплазию надпочечников и истощение лимфоцитов селезенки и лимфатических узлов. Вирусная РНК обнаруживалась в слизистой оболочке глотки, бронхов и толстой кишки, но не в желчи.

Ограничение:

Образец был маленький.

Вывод:

COVID-19 преимущественно поражает легкие, вызывая DAD и приводя к острой дыхательной недостаточности. Смерть может быть вызвана тромбозом, наблюдаемым в сегментарных и субсегментарных легочных артериальных сосудах, несмотря на применение профилактической антикоагуляции. Необходимы исследования для дальнейшего понимания тромботических осложнений COVID-19, а также роли строгой профилактики тромбозов, лабораторных и визуальных исследований и ранней антикоагулянтной терапии при подозрении на тромбоз легочных артерий или тромбоэмболию.

Основной источник финансирования:

Никто.

Пандемическое распространение тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающего коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19), в течение нескольких месяцев привело к глобальному медицинскому и экономическому кризису ( 1–3 ). COVID-19 обычно характеризуется симптомами острой респираторной инфекции, такими как лихорадка, головная боль, сухой кашель и одышка, но может проявлять другие симптомы, связанные с желудочно-кишечным трактом (гастроэнтеритоподобные, с рвотой и диареей или гепатитом). как на картинке) и центральной нервной системы (особенно аносмия) ( 4-8 ). Только небольшая группа инфицированных людей становится тяжело больным, требующим интенсивной терапии и риска смерти, но это число может резко возрасти благодаря высокой скорости передачи вируса ( 8–10). Хотя пожилой возраст и некоторые сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания, были определены как факторы риска неблагоприятного исхода и смерти, индивидуальное клиническое течение может быть крайне непредсказуемым и динамичным с быстрым ухудшением состояния дыхательных путей и гемодинамики ( 10 –14 ).

До настоящего времени очень мало известно о патологических результатах, лежащих в основе клинической картины тяжелого ХОБЛ-19. Только несколько отчетов о хирургических образцах и случаях вскрытия были опубликованы за последние несколько месяцев, и подробная информация все еще ограничена ( 15–17 ) и частично была получена при посмертной основной биопсии ( 18 , 19 ). В результате эпидемии SARS-CoV-1 2003 года стало известно больше о том, что у пациентов с летальным исходом преобладали диффузные альвеолярные повреждения, характеризующиеся отеком, гиалиновыми мембранами и пролиферацией пневмоцитов и фибробластов ( 20). Тем не менее, характер повреждения органов, вызванного SARS-CoV-2 и встречающийся у пациентов с COVID-19, до сих пор не полностью понят. В свете ограниченных в настоящее время вариантов эффективного противовирусного лечения, может быть важно лучше понять морфологическую основу тяжелых и летальных исходов COVID-19 ( 21 ).

Цель этого детального исследования вскрытия заключалась в том, чтобы раскрыть клинико-патологическую основу для неблагоприятных результатов у пациентов с летальным исходом COVID-19 путем оценки общих и микроскопических результатов в корреляции с их клиническими фенотипами. Мы использовали проспективно разработанный системный подход для проведения вскрытий, а также для изучения изменений органов макро- и микроскопически и связали их с ключевыми клиническими особенностями. Кроме того, мы предоставляем комплексную и систематическую клинико-патологическую оценку ключевой вовлеченности и недостаточности многих органов при COVID-19.

Исследование было спланировано проспективно, и все вскрытия пациентов с COVID-19 в нашей больнице проводились по одному и тому же протоколу.

Больница Грац II является второй по величине государственной и академической учебной больницей в регионе Штирия, Австрия (1,2 миллиона жителей), и была назначена центром региона COVID-19 в начале вспышки пандемии. В период с 28 февраля по 14 апреля 2020 года в нашей больнице проходили лечение 242 пациента с COVID-19, 48 из которых умерли. Вскрытие было проведено у 11 из 48 умерших пациентов (23%), из которых 10 были выбраны случайным образом; в 1 случае лечащий специалист реанимации потребовал вскрытия. Количество пациентов, случайно выбранных для вскрытия, зависело от ежедневного количества умерших пациентов, а также от наших инфраструктурных, временных и кадровых ограничений. Не было никаких критериев медицинского исключения. Согласно федеральному австрийскому закону о больницах, Вскрытие в государственной больнице является обязательным без требования информированного согласия родственников, если причина смерти неясна, имеются научные или общественные интересы, или органы здравоохранения или постановление суда о вскрытии. Тем не менее, религиозные причины или явное желание родственников пациентов воздерживаться от вскрытия будут соблюдаться, если это возможно. В этом исследовании вскрытие было произведено в соответствии с законом из-за неизвестной причины смерти, а также из-за научного и общественного интереса к новому заболеванию. Не было получено информированного согласия от семей. Все проведенные процедуры и расследования проводились в соответствии с этическими стандартами институционального исследовательского комитета и Хельсинкской декларацией 1964 года и ее последующими поправками.

Все пациенты соответствовали критериям Всемирной организации здравоохранения для COVID-19 ( www.who.int) и имели симптомы лихорадки и острых респираторных заболеваний, включая кашель, одышку и гипоксию при пульсоксиметрии. Все тесты дали положительный результат на РНК SARS-CoV-2 с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) либо до, либо при поступлении в нашу больницу. Клиническая информация была получена из электронных файлов больничной информационной системы (MEDOCS) Штирийской больничной корпорации и была тщательно рассмотрена двумя специалистами по лечению внутренних болезней.

Мазки собирали с использованием системы сбора Copan ESwab, содержащей 1 мл транспортной среды. Образцы были протестированы на РНК SARS-CoV-2 в Лаборатории молекулярной диагностики, Медицинский университет Граца, в течение 12 часов после прибытия. Присутствие РНК SARS-CoV-2 определяли с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием диагностики in vitro / Conformité Européenne-Cobas SARS-CoV-2 (Roche) для использования в системах Cobas 6800/8800 (Roche Molecular Diagnostics) ( 22 , 23 ). Селективная амплификация целевой нуклеиновой кислоты из образца была достигнута путем использования специфичных для мишени прямых и обратных праймеров для неструктурной области ORF1a / b, уникальной для SARS-CoV-2. Кроме того, для пансарбековируса была выбрана консервативная область в E-гене структурной белковой оболочки.обнаружение. В пан- Sarbecovirus наборы для обнаружения и выявления вируса SARS-коронавирус-2.

Чтобы уменьшить вероятность передачи активного вируса, вскрытия проводились не ранее, чем через 48 часов после смерти. Для вскрытия мы использовали защитные меры, аналогичные тем, которые применялись при уходе за нашими пациентами с COVID-19, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения ( https://app.who.int ). Та же команда провела все вскрытия. Процедура вскрытия была последовательной для всех случаев и состояла в удалении грудного отдела и модифицированной техники in situ для брюшной полости. Мозг был вскрыт только у одного пациента, у которого подозревалось церебральное инсульт. Во время вскрытия мазки для тестирования РНК SARS-CoV-2 были взяты из глотки и обоих легких (бронхиальная система), а также из желчного пузыря и толстой кишки.

Легкие в целом и образцы тканей из других органов (сердца, почек, печени, поджелудочной железы, селезенки, щитовидной железы, подчелюстных желез, надпочечников, желчного пузыря, тонкой и толстой кишки) фиксировали в 4% забуференном формалине для гистопатологического исследования. После фиксации легкие систематически иссекали от вершины до основания и обрабатывали несколько образцов для гистопатологического исследования (гематоксилин и эозин и специальные пятна). Иммуногистохимия была выполнена на системе Ventana BenchMark Ultra.

Исследование не получило финансирования.

Основные клинические результаты приведены в таблице 1, Возраст пациентов, подвергшихся вскрытию, варьировался от 75 до 91 года (медиана - 80,5 года; в среднем - 81,5 года); 8 пациентов были мужчинами, а 3 - женщинами. Продолжительность болезни COVID-19 варьировала от 4 до 18 дней (в среднем 8,5 дней). Среди сопутствующих заболеваний наиболее распространенными были артериальная гипертензия (9 пациентов) и сахарный диабет 2 типа (5 пациентов), за которыми следуют цереброваскулярные заболевания (в анамнезе ишемический инсульт у 4 пациентов) и деменция (4 пациента). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ишемическая болезнь сердца, история злокачественных заболеваний (лимфома Ходжкина и переходно-клеточный рак мочевого пузыря) также присутствовали; У 1 пациента была легочная эмболия. Индекс массы тела (ИМТ) можно было оценить только у 3 из 11 пациентов, но состояние питания регулярно оценивалось во время осмотра корпуса перед вскрытием. Два пациента считались страдающими ожирением, из которых у 1 был ИМТ 33 кг / м.² ; остальные 9 были оценены с хорошим питательным статусом, 2 из которых имели ИМТ 27 кг / м ² и 30 кг / м ² .

Таблица 1. Клинические и лабораторные характеристики

Из всей группы из 48 умерших пациентов (все были белыми) 30 были мужчинами и 18 женщинами, средний возраст которых составил 81,75 года (диапазон от 66 до 94 лет); У 14 был цереброваскулярный инсульт, у 14 - ишемическая болезнь сердца, у 21 - диабет, у 36 - артериальная гипертензия, у 11 - хронические респираторные заболевания (ХОБЛ), у 7 - эмболия легочной артерии, у 12 - анамнез предыдущих злокачественных заболеваний. ,

Из-за тяжелых сопутствующих заболеваний 2 пациента были пролечены в отделении интенсивной терапии, включая инвазивную искусственную вентиляцию легких; остальные проходили лечение в специализированном больничном отделении по инфекционным заболеваниям, где они получали кислород и назальную терапию с высоким потоком крови с использованием системы AIRVO 2 (Fisher & Paykel Healthcare Systems). Выбор пациентов для интенсивной терапии ежедневно обсуждался институциональной контрольной комиссией, в которую входили 2 интенсивиста и лечащий врач специального отделения.

Клинические лабораторные данные после поступления приведены в Таблице 1 . Частыми находками были лимфопения; низкие значения эозинофилов и моноцитов; и снижение количества эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. Уровни С-реактивного белка, ферритина, прокальцитонина, ферментов печени и лактатдегидрогеназы часто повышались. Почечная функция часто была ненормальной. Уровни фибриногена и D-димера также часто повышались, но значение Quick, международное нормализованное отношение и время активации частичного тромбопластина редко были аномальными.

Рентгенография грудной клетки была выполнена у 9 пациентов и показала признаки двусторонней (5 из 8 пациентов) или односторонней (3 из 8 пациентов) пневмонии; У 1 пациента не было четких изменений в легочной артерии. Эхокардиограммы были нормальными или имели неспецифические результаты; У 2 пациентов была блокада левой ножки пучка Гиса, и ни у одного пациента не было признаков ишемии сердца. Венозная тромбоэмболическая болезнь не была заподозрена ни у одного из пациентов.

Использование сопутствующих лекарств показано в Таблице 1 Приложения. Примечательно, что все пациенты получали либо антикоагулянтную, либо антиагрегантную терапию или их комбинацию. Два пациента получали антикоагулянтную терапию до поступления из-за легочной эмболии (1 пациент) и недавней ортопедической операции (1 пациент). Антиагрегантная терапия была назначена 7 пациентам до поступления из-за сердечно-сосудистых или цереброваскулярных нарушений. Антикоагулянты, полученные до или после поступления, принимались исключительно в профилактических дозах. Индивидуальное лечение ранее существовавших хронических медицинских заболеваний до приобретения COVID-19 включало ингибиторы АПФ или блокаторы АТ ₁ -рецепторов или сартаны, антидиабетические препараты или инсулин, статины и ингибиторы ксантиноксидазы. В Таблице 1 Приложения также показаны лекарства, полученные пациентами во время госпитализации в палате COVID-19 или в отделении интенсивной терапии: жаропонижающие, противомикробные препараты (в основном β-лактамы, карбапенемы и макролиды, а также гидроксихлорохин у 3 пациентов), седативные средства или мышцы релаксанты и вазопрессоры, среди других.

Приложение Таблица 1. Использование сопутствующих и COVID-19-связанных лекарств

Патологические находки

Таблица 2 показывает основные патологические результаты.

Таблица 2. Патологические выводы

Легкие

Вес колебался от 420 г до 1460 г (в среднем 998 г) для правого легкого и от 340 г до 1200 г (в среднем 795 г) для левого легкого (нормальный вес для каждой доли легкого составляет 180 г ± 57 г, как определено рентгенологически и послеоперационно) ( 24). Макроскопически мы обнаружили похожий вид у 9 пациентов, демонстрируя массивный двусторонний застой и отек с красновато-синей поверхностью и разрезанной поверхностью, за исключением переднего и апикального сегментов, а также частей средней доли и язычка, которые были серовато-красными и лучше проветривается. У 2 оставшихся пациентов легкие были хорошо вентилированы, за исключением ателектаза и легкого отека в дорсобазальных сегментах. Умеренные эмфизематозные изменения наблюдались диффузно во всех легких, с тяжелой эмфиземой у 3 пациентов. В бронхиальной системе содержится в большинстве случаев вязкая слизь. Плевра была незаметной, за исключением фиброзных спаек у 7 пациентов, плевральный выпот отсутствовал у всех, кроме 1 пациента, у которого наблюдалось 20 мл серозного выпота. Наиболее яркой особенностью во всех случаях было наличие тромботического материала в ветвях легочных артерий. Эти результаты варьировались по степени от очагового до обширного (Рисунок 1 , A ), и легочные инфаркты присутствовали у всех, кроме 3 пациентов ( Рисунок 1 , B ). Были вовлечены сосуды всех размеров, и тромботический материал часто был сильно виден, особенно после фиксации формалином легочной ткани ( рис. 1 , А и В ).

Рисунок 1. Тромбоз легких. A.

Поперечное сечение легких показывает массивный тромбоз средних и крупных артерий ( стрелки ). B. Периферическая артерия и ее ветви ( стрелки ) облитерированы тромбозом, а область снабжения инфарктирована ( звездочки ). Обратите внимание на эмфизематозные изменения в обоих легких (фиксированные формалином образцы).

Гистологически, легкие показали гетерогенный характер изменений, с различными стадиями диффузного альвеолярного повреждения с отеком, гиалиновых мембран, и пролиферацию фибробластов и пневмоцитах ( фиг.2 , A до C ). Гиалиновые мембраны были обнаружены во всех случаях и в областях пролиферации, смешанных с пролиферированными пневмоцитами, макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами, фибробластами и коллагеном ( рис. 2 , B и C ). Степень организации была более интенсивной после более продолжительной болезни. Обширный объем амилазы был обнаружен у 4 пациентов ( Рисунок 2 , C). Множественные тромбы присутствовали в малых и средних легочных артериях, а стенка сосуда была частично инфильтрирована нейтрофилами ( рис. 3 , А и В ). У 8 пациентов в соседней легочной ткани отмечалось кровоизлияние и инфаркт ( рис. 3 , С ). У 1 из этих пациентов, которые находились под наблюдением в отделении интенсивной терапии, инфаркт показал явное разграничение при общем обследовании. Потому что тромботический материал заполнил просвет пораженных легочных артерий ( рис. 1 , А и Б) он считался скорее тромботическим, чем эмболическим. Некоторые из тромбов не были ни прикреплены к стенке артерии, ни гистологически организованы макрофагами или грануляционной тканью и, следовательно, были не старше нескольких часов. Другие показали реактивные инфильтраты нейтрофилов ( рис. 3 , А и В ). Тромбы в небольших артериях также были обнаружены вблизи или в пределах областей организации ( рис. 3 , D). У 1 пациента с множественными инфарктами мы не могли исключить возможность того, что тромб, наблюдаемый в ветви правой легочной артерии, был эмболическим. Мы исключили предполагаемый эмболический источник из таза и крупных бедренных вен, но не рассекали вены голени. Бронхопневмония, связанная с инфарктом, была обнаружена у 6 пациентов в диапазоне от очагового до сливного ( рис. 3 , C ).

Рисунок 2. Этапы диффузного альвеолярного повреждения. A.

Ранний, с отеком и гиалиновыми оболочками (оригинальное увеличение, × 100). B. Промежуточное, с пролиферацией пневмоцитов, смешанных с лимфоцитами и нейтрофилами, с образованием остаточной гиалиновой мембраны (исходное увеличение, × 100). C. Поздний, с пролиферацией фибробластов (исходное увеличение, × 200). Окрашивание гематоксилин-эозином.

Рисунок 3. Тромбоз легочных артерий различного размера. A.

Тромбоз расширенной легочной артерии среднего размера без последующего инфаркта. Окружающая легочная ткань частично отечна (исходное увеличение × 10). B. Небольшая легочная артерия облитерируется тромбом, который пропитан нейтрофилами (оригинальное увеличение, × 100). C. Легочная артерия с тромбозом и инфарктом и пневмонией окружающей ткани легкого (исходное увеличение, × 10; гистология соответствует рисунку 1 , B). D. Микротромбы мелких артерий в зонах диффузного альвеолярного повреждения (исходное увеличение, × 100). Окрашивание гематоксилин-эозином.

Вес сердца варьировался от 280 г до 690 г (в среднем 483 г; нормальный вес от 250 до 350 г). У всех пациентов была гипертрофия обоих желудочков, с преобладанием гипертрофии левого желудочка, с толщиной стенки, измеренной на 1 см ниже митрального клапана, в диапазоне от 14 до 22 мм. Гипертрофия миокарда была отражена гистологически увеличением миоцитов с ядерным полиморфизмом. У 10 пациентов оба желудочка были расширены. Пятнистый фиброз миокарда различной степени у 10 больных. У 1 пациента были обнаружены внутрижелудочковые эндокардиальные тромбы, но без ишемических изменений прилегающего миокарда. Не было обнаружено ни острого некроза миокарда, ни воспалительных изменений, за исключением 1 пациента с очагом фрагментарных кардиомиоцитов с лимфоцитарной и гранулоцитарной реакцией.

Брюшная полость была незаметной и свободной от асцита у всех пациентов. Тонкая и толстая кишка и желчный пузырь также были гистологически нормальными. Очаговый панкреатит был обнаружен у 4 пациентов с некрозом паренхимы поджелудочной железы и прилегающей жировой ткани и кальцификацией.

Стеатоз был обнаружен у всех пациентов, включая от 5 до 60% гепатоцитов, преимущественно макровезикулярных; у 1 пациента он был микровезикулярным и преимущественно располагался перицентрально, но также перипортально. Хронический застой был обнаружен у 8 пациентов (73%). Некроз гепатоцитов был массивным слитым и панлобулярным у 1 пациента, очаговым у 2 пациентов (и связан с тромбозом центральной вены у 1 пациента [ Рис. 4 , A]) и в отдельных клетках у 4 пациентов с преобладающим перицентральным расположением. Клетки Купфера были активированы у всех пациентов и показали узловую пролиферацию у 70%. Холестаз с желчевыводящими канальцами был обнаружен у 7 пациентов. Портальные изменения присутствовали у 9 пациентов и включали лимфоцитарный инфильтрат легкой и средней степени, мягкий ядерный плеоморфизм холангиоцитов и пролиферацию протоков с портальным или неполным фиброзом перегородки.

Рисунок 4. Другие вовлеченные органы. A.

Тромбоз центральной вены с очаговым некрозом клеток печени через 6 часов. Макровезикулярный стеатоз и очаговые желчные пробки канальца (исходное увеличение, × 100). B. Острая трубчатая травма с некрозом и регенерацией проксимальных канальцев. Некоторые канальцы содержат белковый материал (оригинальное увеличение, × 200). C. Истощение лимфоцитов икроножного лимфатического узла с отсутствием зародышевых центров и расширенных сосудов и пазух (оригинальное увеличение, × 40). D. У того же пациента наблюдалась гиперплазия адренокортика с узловым рисунком (исходное увеличение, × 20). Окрашивание гематоксилин-эозином.

Наиболее частыми находками были изменения проксимальных канальцев, начиная от отека трубчатого эпителия до некроза и регенерирующих изменений с уплощенным трубчатым эпителием ( рис. 4 , Б ). Фокально, трубочки были заполнены белковыми массами. Доброкачественный нефросклероз был обнаружен у всех пациентов, а узловой гломерулосклероз (синдром Киммелстила-Вильсона) - у 4 пациентов, из которых у 3 был сахарный диабет 2 типа.

Хиларная и задняя средостения лимфатические узлы были увеличены и антракотичны во всех случаях, но гистологически они показали истощение лимфоцитов при полном отсутствии зародышевых центров ( рис. 4 , С ). Это было связано с расширением пазух и сосудов и частично с кровотечением. Селезенка показала атрофию белой пульпы вследствие истощения лимфоцитов у 10 пациентов. Кроме того, были отмечены участки кровоизлияния с острым или хроническим застоем, последний с фиброзом. Подчелюстные железы показали легкую или умеренную степень липоматоза. Щитовидная железа была нормальной у 8 пациентов; У 3 был узловой зоб. Кора надпочечников, в частности Zona Fasciculata, была гиперпластической у 6 пациентов (86%), из которых 2 имели слегка узелковый рисунок ( Рисунок 4 ,Г ) Костный мозг показал нормальный гемопоэз с реактивным лимфоцитарным инфильтратом у 1 пациента. Мозг был проанализирован только у 1 пациента и показал атрофию и артериосклеротические изменения, но без острых изменений.

Результаты ПЦР приведены в Таблице 2 Приложения (доступно на Annals.org). Тестирование выявило РНК SARS-CoV-2 на мазках из глотки от 10 пациентов и на мазках из бронхиальной системы у всех пациентов. Кроме того, РНК SARS-CoV-2 была обнаружена у 1 пациента на мазке из слизистой оболочки толстой кишки; на двух других мазках из толстой кишки анализ был неубедительным из-за вмешательства анализа ингибиторами. Рак SARS-CoV-2 не обнаружен в желчи, полученной из желчного пузыря у 4 пациентов.

Приложение Таблица 2. Посмертная микробиология: результаты анализа полимеразной цепной реакции на SARS-CoV-2

Вскрытие быстро восстанавливает свое значение при возникновении новых заболеваний, но доступ может быть ограничен во время пандемии ( 20 ). В этом исследовании мы провели вскрытие 11 из 48 умерших пациентов с COVID-19, 10 из которых были выбраны случайным образом в течение 5 недель, и мы систематически анализировали патологические результаты в корреляции с клиническими признаками. Патологические данные показали своеобразный характер распределения, который преимущественно поражал легкие, но также поражал почки, печень и лимфатическую систему.

Клетки человека инфицируются SARS-CoV-2 через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE-2), которые локализуются в таких типах клеток, как альвеолярный эпителий, эпителий почечных канальцев, гепатоциты, эпителий желчевыводящих путей и энтероциты ( 25–27). Аналогичный механизм был предложен для SARS-1, который может быть обнаружен, в частности, в легких, почках и желудочно-кишечном тракте ( 28). Следует отметить, что паттерн патологических изменений, обнаруженных в нашем исследовании, включает глубокие острые изменения в легких и почках, но не в желудочно-кишечном тракте и сердце, что аналогично результатам исследований SARS-1. Кроме того, важно отличать острые патологические изменения (приписанные COVID-19) от хронических основных изменений (потенциально предрасполагающих к летальному исходу COVID-19) и неспецифических вторичных изменений, связанных с гипотензией или сепсисом.

Основной острой патологической находкой было двустороннее диффузное альвеолярное повреждение (DAD), характеризующееся альвеолярным отеком, гиалиновыми мембранами и пролиферацией пневмоцитов и фибробластов в гетерогенном распределении. Этот паттерн реакции альвеолярной системы может быть вызван различными патогенными агентами, такими как гипоксия; токсичные ингалянты; лекарственные средства; и заражение, в том числе такими вирусами, как SARS-1 ( 29 ). Ранние изменения DAD были недавно зарегистрированы для COVID-19 ( 16 , 17). Примечательно, что самым поразительным и неожиданным открытием была закупорка легочных артерий тромботическим материалом, присутствующим как на макроскопическом, так и на микроскопическом уровне во всех случаях. В большинстве случаев это ключевое открытие было связано с паренхиматозным кровотечением в легких и геморрагическим инфарктом. Легочный инфаркт был осложнен бронхопневмонией почти в половине случаев, хотя он был в основном очаговым. Весьма вероятно, что эмфизема, которая была в некоторой степени обнаружена у всех пациентов, могла усугубить течение COVID-19. Следует отметить, что сочетание альвеолярных и сосудистых изменений может объяснить быстрое, а иногда и непредсказуемое клиническое ухудшение, наблюдаемое в некоторых тяжелых случаях COVID-19 ( 14 ).

Ключевое обнаружение тромбоза в малых и средних легочных артериях было неожиданным. На основании появления этого факта у всех пациентов, мы предполагаем, что эти тромботические явления были связаны с заболеванием и были непосредственной причиной смерти через острую легочную гипертензию и прекращение легочного кровообращения. Примечательно, что тромбоз легких и тромбоэмболии регистрировались при вскрытии пациентов с SARS-1 ( 29 ), но до сих пор не у пациентов с COVID-19 ( 15 , 19 ). Недавнее исследование вскрытия, проведенное Вихманом и его коллегами ( 30) сообщили о высокой частоте венозных тромбозов и обнаружили легочную эмболию как причину смерти в одной трети случаев. Тем не менее, мы считаем, что наши результаты были вызваны тромбозом, а не тромбоэмболией, потому что большинство сосудов было полностью закупорено тромботическим материалом и были вовлечены небольшие артерии диаметром менее 1 мм. Наше наблюдение стало очевидным только благодаря тщательному и систематическому вскрытию легких, фиксированных формалином, и последующему гистологическому исследованию многочисленных образцов, которое, возможно, не было выполнено другими исследователями. Примечательно, что легочный микротромбоз наблюдался во всех случаях в исследовании Wichmann с коллегами ( 30 ).

Однако механизмы, приводящие к тромбозу легочной артерии и коагулопатии в COVID-19, еще не полностью поняты. По-видимому, существует причинно-следственная связь с воспалительными и репаративными процессами, вовлекающими DAD, поскольку тромбы часто выявляются в небольших легочных артериях, скорее всего, вторичных по отношению к повреждению эндотелия ( 31 ). Повреждение эндотелия также может быть связано с прямой вирусной инфекцией эндотелиальных клеток, которые экспрессируют рецепторы АСЕ-2, или с реакцией хозяина, как недавно было предложено ( 32 ). Кроме того, отложение альвеолярного фибрина в DAD может повлиять на тонкий местный баланс фибринолиза и коагуляции ( 33). За сочетанием альвеолярного и эндотелиального повреждения более мелких сосудов может последовать микрососудистый тромбоз легких, который затем может распространиться на более крупные сосуды. Микротромбы в малых легочных артериолах были зарегистрированы в недавних случаях COVID-19, но поражение крупных сосудов до сих пор сообщалось только в редких случаях, диагностированных рентгенологически с помощью КТ-ангиографии ( 13 , 34 , 35 ). Повышенные уровни D-димера, превышающие 2500 мкг / л, были определены для выявления всех пациентов с легочной эмболией и могут быть ценным критерием выбора для КТ-ангиографии для выявления тромбоза сегментарных или субсегментарных легочных артерий, что приводит к эффективному лечению ( 36). Недавно «MicroCLOTS» (микрососудистый обструктивный тромбоовоспалительный синдром легочных сосудов COVID-19) был предложен в качестве нового названия для тяжелого легочного COVID-19, но этот термин не признает клинически важную особенность вовлечения легкого сосуда средних и больших размеров, выявленную наше исследование со всеми гемодинамическими и респираторными последствиями ( 37 ).

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться коагулопатия, связанная с COVID-19 (CAC), с признаками как диссеминированного внутрисосудистого свертывания, так и тромботической микроангиопатии, что приводит к распространенному микрососудистому тромбозу, который может включать печень (как у 1 нашего пациента) и потребление факторы свертывания крови ( 38 ). Кроме того, антифосфолипидные антитела (не проверенные на наших пациентах) также могут способствовать CAC ( 39 ). Последние данные свидетельствуют о том, что аномальные показатели коагуляции связаны с плохим прогнозом у пациентов с пневмонией COVID-19, тогда как лечение антикоагулянтами связано со снижением смертности ( 40 , 41 ). Примечательно, что у наших пациентов был тромбоз, несмотря на профилактическое лечение антикоагулянтами.

Хронические изменения органов почек и печени, возможно, способствовали летальным исходам. Они были связаны с существовавшим ранее артериосклерозом и артериальной гипертензией и включали доброкачественный нефросклероз; сахарный диабет 2 типа; и метаболические нарушения, такие как узловой гломерулосклероз и стеатоз печени, с фиброзом и без него и пролиферацией протоков. В отличие от предыдущих сообщений, тяжелое ожирение не было характерно для нашей когорты ( 42 ). Острое повреждение почечных канальцев, о котором также сообщалось при SARS-1, по-видимому, связано с гипоксией и причиной терминальной почечной недостаточности, а не с вирусами, вызванными высокой экспрессией рецепторов ACE-2 в эпителии канальцев ( 25 , 28). Острый некроз гепатоцитов, а также холестаз следует чаще объяснять гипоксией или сепсисом, также вызванным тромбозом центральной вены и системным воспалением, а не прямым вирусным эффектом ( 43 ). Как и в случае синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса, поражение печени (часто наблюдаемое у наших пациентов) может играть независимую прогностическую роль путем изменения секреции реактива острой фазы, цитокинов или других медиаторов воспаления, а также факторов свертывания и может впоследствии способствовать тромбозу подсегментарные и сегментарные легочные артерии ( 44 , 45 ).

У наших пациентов кишечник не изменялся, хотя мы обнаружили вирусную РНК в мазке из нормальной слизистой оболочки толстой кишки. Очаговое поражение поджелудочной железы появилось без клинических симптомов примерно в одной трети наших случаев. Частое истощение лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке, как сообщается в SARS-1, совпадает с лимфопенией и может быть сходным с таковым в SARS-1, вызванным, по меньшей мере частично, увеличением эндогенной секреции кортизола через ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники , связанные с гиперплазией коры надпочечников ( 29 , 46 ).

В заключение, легкие можно считать основным органом-мишенью тяжелого COVID-19, реагирующим с DAD и пораженным тромбозом в подсегментарных и сегментарных легочных артериях. Сочетание обоих этих явлений может объяснить быстрое клиническое ухудшение при тяжелом течении COVID-19 и может потребовать более активного расширения существующих стратегий антикоагуляции, которые также учитывают терапевтические дозы или даже тромболитическую терапию ( 47–49). Впоследствии эти серьезные легочные изменения, по-видимому, приводят к полиорганной недостаточности, особенно почек и реже печени. Следует рассмотреть строгую профилактику тромбоза, тщательные лабораторные и визуализирующие исследования и раннюю антикоагулянтную терапию для подозреваемых случаев легочного артериального тромбоза или венозной тромбоэмболии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти выводы и раскрыть подробные механизмы, связанные с этим широким спектром повреждений органов, вызванных SARS-CoV-2.

Эта статья была опубликована на сайте Annals.org 14 мая 2020 года.

Список литературы:

Источник