Международный регистр: Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 (АКТИВ SARS-CoV-2)

Коморбидные пациенты являются одной из самых уязвимых групп пациентов в ситуации пандемии COVID-19. В настоящее время в России не существует клинических регистров, предназначенных для сбора и анализа информации об отдаленных последствиях течения сопутствующих коморбидных состояний у пациентов, перенесших COVID-19. «Евразийская Ассоциация Терапевтов» выступила организатором по созданию регистра для осуществления такой важной научно-практической задачи, как оценка влияния новой коронавирусной инфекции на динамику хронических неинфекционных заболеваний в долгосрочной перспективе. Регистр организован на базе центров Российской Федерации, Республики Армения, Республики Казахстан, Республики Кыргызстан, Республики Узбекистан, Республики Беларусь и Республики Молдова.

Главной задачей регистра является оценка динамики коморбидных состояний у пациентов, перенесших COVID-19, спустя 3, 6, и 12 месяцев после выздоровления.

Организатором регистра АКТИВ SARS-CoV-2 является Евразийская ассоциация терапевтов (ЕАТ). Эксперты ЕАТ полагают, что влияние новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (COVID-19), на течение коморбидных состояний в отдаленном периоде становится актуальной проблемой для здравоохранения.

Основанием для такого предположения послужили данные, полученные в ходе анализа отдаленных последствий для пациентов, инфицированных SARS-CoV (рост уровня липидов крови и других факторов, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний [1]), который, как известно, на 80 % имеет идентичную структуру с SARS-CoV-2.

Отсутствие популяционного иммунитета, быстрое распространение вируса, относительно высокая частота тяжелых форм болезни (около 10–20 % случаев, особенно у лиц пожилого возраста, имеющих сопутствующие заболевания), полиорганность поражения, выраженность системной воспалительной реакции, наличие локального сосудистого поражения, с преимущественным повреждением сосудов микроциркуляторного русла, позволяют считать, что инфицирование SARSCoV-2 может увеличить вероятность прогрессирования имеющейся сопутствующей патологии, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3].

В настоящее время в России не существует клинических регистров, предназначенных для сбора и анализа информации об отдаленных последствиях в отношении течения сопутствующих коморбидных состояний у пациентов, перенесших COVID-19. Создание регистра для оценки влияния новой коронавирусной инфекции на динамику хронических неинфекционных заболеваний в отдаленном периоде является важной научно-практической работой.

Главной задачей регистра является оценка динамики коморбидных состояний у пациентов, перенесших COVID-19, спустя 3, 6, 12 месяцев после выздоровления (выписка из стационара или выписка после амбулаторного лечения). В регистр будут включены как госпитализированные пациенты, так и получавшие амбулаторное лечение. В ходе заполнения регистра будет получена следующая важная информация:

• заболеваемость неинфекционными заболеваниями (срок: 12 месяцев с момента обращения за медицинской помощью), процент пациентов с неинфекционными заболеваниями от общего числа пациентов, зарегистрированных в исследовании;
• степень тяжести COVID-19 в зависимости от ранее существовавших заболеваний (срок: 12 месяцев с момента обращения за медицинской помощью), корреляция между числом пациентов с COVID-19 разной степени тяжести и количеством уже существующих состояний и их тяжестью среди этих групп;
• оформление инвалидности / изменение статуса инвалидности (срок: 12 месяцев с момента обращения за медицинской помощью), регистрация инвалидности или изменение статуса инвалидности;
• частота летальных исходов (срок: 12 месяцев с момента обращения за медицинской помощью), уровень летальности среди зарегистрированных участников;
• частота летальных исходов в зависимости от ранее существовавшего заболевания (срок: 12 месяцев с момента обращения за медицинской помощью), корреляция между количеством смертей и ранее существовавшими заболеваниями.

В рамках регистра будет осуществлен пилотный проект: в исследовании совместно с ФГБУ «НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева» Минздрава России будут изучены различия в геноме вируса в разных регионах РФ. На основании полученных данных будут сформированы рекомендации по коррекции оптимальной медикаментозной тактики ведения больных, перенесших COVID-19.

Популяция пациентов
В регистр будут включены мужчины и женщины с диагнозом COVID-19 с сохранением анонимности (данные анализа мазка из носо- и ротоглотки, титр антител, типичная картина по данным компьютерной томографии), находящиеся на лечении в стационаре или получающие лечение на дому.

Территория выполнения регистра
Территория выполнения регистра – 25 центров в 5 федеральных округах РФ, центры в Республике Армения, в Республике Казахстан, в Республике Кыргызстан, в Республике Беларусь, в Республике Молдова, в Республике Узбекистан. Расчетная мощность регистра 5 400 пациентов.

Определения
Хронические неинфекционные заболевания определялись в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Мультиморбидным считали пациента, имеющего 2 и более заболеваний.

Дизайн исследования
Дизайн исследования: закрытый, многоцентровой регистр с двумя непересекающимися ветвями (амбулаторная ветвь и госпитальная ветвь). В госпитальной ветви выделяется субисследование СARDIO-ACTIV, которое будет выполняться в 4 центрах. Предусмотрено 6 визитов (табл. 1). Продолжительность наблюдения 12 месяцев. Планируется проанализировать ретроспективно историю болезни или амбулаторную карту, исход болезни и проспективно отслеживать состояние (с помощью телефонных опросов по стандартной анкете или с помощью очных визитов в СARDIO-ACTIV) через 3, 6, 12 месяцев после выздоровления от COVID-19.

Таблица 1. Дизайн регистра АКТИВ SARS-CoV-2

Организация регистра
Начало набора пациентов 29 июня 2020 года, завершение набора 29 ноября 2020 года. Завершение регистра 29 ноября 2021 года. В структуре регистра работают 3 комитета: организационный, наблюдательный и комитет по анализу конечных точек и контролю заполнения индивидуальных регистрационных карт (ИРК). ИРК и документооборот только электронные. Регистр формируют 140 врачей в 25 центрах. Каждая ИРК проходит контроль мониторов.

Этическая экспертиза
Этическая экспертиза осуществлена Этическим комитетом РНИМУ им Н.И. Пирогова для центров в РФ и локальными этическими комитетами в других странах, участвующих в работе регистра. Регистрация регистра: идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04492384. Сайт регистра. Информация о Регистре располагается на сайте Евразийской ассоциации терапевтов или по прямой ссылке: https://ACTIV.euat.ru, доступной со стационарных и мобильных устройств.

Сбор данных
Сбор данных по регистру строится открытым способом. В случае соответствия пациента критериям включения / невключения, он включается в одну из ветвей регистра и на него заполняется деперсонифицированная ИРК, построенная по принципу необходимого объема информации, с обязательным периодом наблюдения на визите или с помощью телефонного звонка с отслеживанием первичных и вторичных конечных точек. Вся информация, получаемая о пациенте, согласно правилам качественной клинической практики носит конфиденциальный характер, в ИРК вносится только присвоенный автоматически уникальный номер (идентификатор) пациента.

Статистический аппарат регистра
Статистическая обработка будет включать следующие шаги: расчет необходимой выборки исследования с учетом предполагаемых гипотез, ожидаемых межгрупповых различий для категориальных переменных и дисперсий – для количественных, целевых уровней точности и значимости; по окончании сбора данных: разведочный анализ (выявление наиболее значимых переменных, аномалий, корреляций, анализ распределений и проверка нормальности); очистка и трансформация данных: замена пропущенных значений, удаление выбросов, нормализация, при необходимости преобразования (создание новых переменных, группировка числовых переменных, перегруппировка категориальных); при необходимости – усечение выборки (исключение наблюдений) для обеспечения репрезентативности; при необходимости – повторный разведочный анализ; формализация гипотез применимо к целевым показателям; тестирование гипотез с применением параметрических и непараметрических критериев, выявление зависимостей (корреляционный анализ), построение прогнозных моделей (при анализе многофакторных взаимосвязей, также в целях отсечения отдельных переменных / групп наблюдений); проверка эффекта «пропущенных переменных»: ошибочной атрибуции эффекта одних переменных другим.

Обсуждение
В настоящее время в ряде стран уже создано большое количество регистров, позволяющих оценить различные аспекты и проявления болезни у инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Сообщается о наборе пациентов в регистры «COVID-19 DERMATOLOGY REGISTRY» [4], «ACS COVID-19 Registry» [5], «NHS COVID-19 vaccine research registry» [6], «COVID-19 CVD Registry – American Heart Association» [7], «ERA-EDTA COVID-19 Registry – dialysis and transplant patients» [8], «COVID-19 and Cancer Consortium Registry» [9], «COVID-19 Global Rheumatology Alliance provider registries» [10], «Pregnancy CoRonavIrus Outcomes RegIsTrY) (PRIORITY)» [11]. Помимо международных регистров, созданы локальные, отражающие особенности пациентов в отдельных регионах. Такие регистры, насчитывающие 5 и более тысяч пациентов, находятся в Испании, Италии, КНР и США. В проспективном когортном наблюдении (ISARIC WHO CCP-UK) [12] за госпитализированными пациентами (n=20 133) удалось установить, что среди всех заболевших преобладают пожилые мужчины. Каждый третий пациент имел ишемическую болезнь сердца, каждый пятый сахарный диабет, каждый шестой хроническую болезнь почек. 41 % пациентов был выписан после выздоровления, 26 % умерли, 17 % потребовалась реанимационная помощь. Риск тяжелого течения болезни и летального исхода в период госпитализации определяли следующие факторы риска: мужской пол, выраженная полиморбидность и ожирение. В исследовании не прослеживалась динамика состояния пациентов, выписанных из стационара. Близкие значения получены в регистре (5 700 пациентов), сформированном на базе 12 госпиталей Нью-Йорка. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 4–5 дней [13]. В сформированный ретроспективно регистр по данным Lombardy ICU Network вошел 1 591 пациент, госпитализированный в реанимационные отделения. 30-дневное наблюдение выявило те же прогностические закономерности. Однако и в этом исследовании не прослежено влияние инфицирования вирусом на отдаленный прогноз и динамику коморбидных заболеваний [14].

В настоящее время опубликованы результаты комплексного обследования 143 пациентов, перенесших COVID-19. Пациенты оценивались в среднем через 60,3 (стандартное отклонение 13,6) дней после появления первого симптома COVID-19; на момент оценки только 18 (12,6 %) были полностью свободны от каких‑либо симптомов, связанных с COVID-19, в то время как 32 % имели 1 или 2 симптома, а 55 % – 3 или более. Ни у одного из пациентов не было ни лихорадки, ни каких‑либо признаков или симптомов острого заболевания. Ухудшение качества жизни наблюдалось у 44,1 % пациентов. Большинство из участников обследования по‑прежнему сообщали об усталости (53,1 %), одышке (43,4 %), боли в суставах (27,3 %) и боли в груди (21,7 %) [15].

Таким образом, для оптимизации лечебного процесса в реальной практике необходима принципиально новая информация, полученная в ходе длительного проспективного наблюдения за пациентами, перенесшими инфицирование SARS-CoV2. Эта задача является главной в международном регистре AКТИВ SARS-CoV-2.

Конфликт интересов не заявлен.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Wu Q, Zhou L, Sun X, Yan Z, Hu C, Wu J et al. Altered Lipid Metabolism in Recovered SARS Patients Twelve Years after Infection. Scientific Reports. 2017;7(1):9110. DOI: 10.1038/s41598-017-09536-z
2. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID- 19 in Wuhan, China. JAMA Cardiology. 2020;5(7):802–10. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.0950
3. Casas-Rojo JM, Antón-Santos JM, Millán-Núñez-Cortés J, Lumbreras Bermejo C, Ramos-Rincón JM, Roy-Vallejo E et al. Clinical characteristics of patients hospitalized with COVID-19 in Spain: results from the SEMI-COVID-19 Registry. Revista Clínica Española (English Edition). 2020;220(8):480–94. DOI: 10.1016/j.rceng.2020.07.003
4. American Academy of Dermatology Association. COVID-19 dermatology registry. [Internet] Available at: https://www.aad.org/member/ practice/coronavirus/registry
5. American College of Surgeons. ACS COVID-19 Registry. [Internet] Available at: https://www.facs.org/quality-programs/covid19-registry
6. National Health Service. Coronavirus (COVID-19) vaccine research studies. [Internet] Available at: https://www.nhs.uk/conditions/ coronavirus-covid-19/research/coronavirus-vaccine-research/
7. American Heart Association. COVID-19 CVD Registry. [Internet] Available at: https://www.heart.org/en/professional/quality-improvement/ covid-19-cvd-registry
8. European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association. Covid-19 registry. [Internet] Available at: https://www.eraedta. org/en/registry/covid-19/
9. CCC19. The COVID-19 and Cancer Consortium website. [Internet] Available at: https://ccc19.org/
10. COVID-19 Global Rheumatology Alliance. The Global Rheumatology Community’s response to the worldwide COVID-19 Pandemic. [Internet] Available at: https://rheum-covid.org/
11. University of California San Francisco. PRIORITY: Pregnancy Coronavirus
Outcomes Registry. [Internet] Available at: https://priority. ucsf.edu/home
12. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, Hardwick HE, Pius R, Norman L et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020;369:m1985. DOI: 10.1136/bmj.m1985
13. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323(20):2052–9. DOI: 10.1001/jama.2020.6775
14. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020;323(16):1574–81. DOI: 10.1001/jama.2020.5394
15. Carfì A, Bernabei R, Landi F, for the Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA. 2020;324(6):603–5. DOI: 10.1001/jama. 2020.12603