Введение
Текущая ситуация пандемии, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, с частым развитием острого респираторного синдрома в тяжелой форме, диктует экстренную необходимость поиска оптимальных методов лечения и профилактики дыхательной недостаточности и летальных исходов у пациентов с инфекцией COVID-19. Гидроксихлорохин привлек к себе пристальное внимание исследователей и врачей всего мира в качестве одного из потенциальных способов борьбы с COVID-19 после проведения исследований как in vitro [1], так и на небольших группах пациентов показавших его эффективность в отношении SARS-CoV-2. Однако, несмотря на первоначальный оптимизм, в отношении гидроксихлорохина все еще остается весьма спорным вопрос о необходимости его применения в клинической практике для лечения пациентов, страдающих COVID-19.
Среди недавних исследований можно найти несколько работ, содержащих противоречивые сведения о применении гидроксихлорохина. Так, в одном французском неконтролируемом исследовании приняли участие 26 пациентов, госпитализированных с положительным тестом ПЦР на SARS-CoV-2 и получавших гидроксихлорохин в дозе 600 мг/сутки [2]. В ходе исследования было отмечено снижение вирусной нагрузки SARS-CoV-2, а также наиболее эффективной оказалась комбинация с азитромицином. Однако результаты другого неконтролируемого исследования (Франция) (n=11) не обнаружили доказательств эффективности данной комбинации [3]. Наряду с этим было проведено рандомизированное исследование, в которое были включены 62 пациента, разделенные на группы получавших гидроксихлорохин (400 мг/сут в течение 5 дней) и группу контроля [4]. Исследователи сообщали о более ранних сроках клинического выздоровления, однако, следует заметить, что пациенты не страдали тяжелыми формами. В том числе, дизайн исследования не задавал четко определенных конечных точек, а стратификация обследуемых по сопутствующей патологии и ассоциации с отрицательным исходом не была проведена.
Основываясь на вышеперечисленных результатах, низкой стоимости и известного профиля безопасности гидроксихлорохина, данный препарат рассматривался в качестве потенциального средства для лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, а также привлек к себе пристальное внимание общественности и масс-медиа, и в том числе FDA, которое утвердило гидроксихлорохин для терапии тяжелых случаев COVID-19 [5]. Другая сторона медали – возникшая нехватка базовой терапии для пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями, что ставит дополнительный вопрос о степени необходимости и безопасности применения гидроксихлорохина для пациентов с COVID-19 [6].
Ввиду отсутствия объективных сведений и срочности подтверждения данных о клинической эффективности гидроксихлорохина в настоящей ситуации, авторы статьи разработали исследование с использованием данных наблюдений, собранных в рутинных условиях у пациентов, госпитализированных по поводу инфекции COVID-19 и нуждающихся в кислородотерапии. Основная цель заключалась в оценке клинической эффективности перорального приема гидроксихлорохина в суточной дозе 600 мг с целью профилактики поступления в отделение реанимации интенсивной терапии (ОРИТ) и/или смерти по любой причине. Вторичные цели заключались в оценке его эффективности в профилактике острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС).
Материалы и методы
Было проведен анализ клинических случаев с целью изучения эффективности гидроксихлорохина у пациентов, госпитализированных в период с 17 по 31 марта 2020 года в четырех французских центрах медицинской помощи, предоставляющих помощь пациентам с пневмонией COVID-19. В исследование вошли пациенты в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст пациентов составлял 60 лет), из них 71,1% мужчины, у всех пациентов было подтверждено инфицирование SARS-CoV-2 с помощью ПЦР, а также все они нуждались в кислородной терапии с помощью маски или носовых канюль. Начало наблюдения совпадало с поступлением в стационар каждого пациента, а конечной точкой наблюдения являлась смерть, выписка из стационара или 7 дней после начала госпитализации.
Авторы сравнили две стратегии лечения: начало терапии гидроксихлорохином в суточной дозе 600 мг в первые 48 часов для одной группы и воздержание от назначения гидроксихлорохина в контрольной группе в этот же период. До начала терапии гидроксихлорохином, а также на 3 и 5 день терапии всем пациентам проводилось электрокардиографическое исследование в 12 отведениях, был оценен корригированный интервал QT с помощью формулы Базетта и Фредерика.
Среди 181 пациента, вошедших в исследование, 84 получали гидроксихлорохин в течение 48 часов после поступления и 97 пациентов не получали – контрольная группа (однако, в дальнейшем 8-ми пациентам к терапии был добавлен гидроксихлорохин). Все сопутствующие заболевания встречались реже в группе пациентов, получающих гидроксихлорохин. Между появлением первых симптомов и госпитализацией в стационар проходило в среднем около 7 дней (от 5 до 10 дней). В основном все пациенты были равномерно распределены по группам в зависимости от тяжести симптомов, за исключением спутанности сознания при поступлении (0 в группе пациентов, принимающих гидроксихлорохин, 6 - в контрольной группе). Помимо того, 17 пациентов (20%) из 1 группы к терапии получали азитромицин, и 64 пациента (76%) – амоксициллин с клавулановой кислотой.
Для обеспечения сопоставимости сравниваемых групп пациентов по исходным клиническим характеристикам использовался метод «псевдорандомизации», основанный на определении показателя предрасположенности — IPTW (inverse probability of treatment weighting — взвешивание в соответствии с обратной вероятностью назначенного лечения). Переменные модели оценки предрасположенности (PS) были запланированы и заранее определены до анализа результатов. Результаты были проанализированы на основе оценки относительного риска (ОР) IPTW с 95% доверительным интервалом (ДИ), полученным из оценочного показателя дисперсии, учитывающего оценочный показатель склонности. Также были изучены результаты в подгруппе пациентов с лучшим прогнозом при поступлении, оцененным по qSOFA <2. Было проведено несколько анализов чувствительности, чтобы оценить надежность результатов.
Результаты
20,5% пациентов в группе, где был использован гидроксихлорохин были переведены в ОРИТ или умерли в течение 7 дней, по сравнению с 22,1% в контрольной группе (16 против 21 случая, ОР 0,93, 95% ДИ 0,48–1,81). Анализ чувствительности продемонстрировал согласованные результаты с ОР 0,88, 95% ДИ 0,49–1,57 в невзвешенной выборке; ОР 0,90, 95% ДИ 0,45–1,77 в усеченном анализе; и ОР 0,95, 95% ДИ 0,47–1,93, когда пациенты, получившие гидроксихлорохин во время наблюдения, были исключены. Что касается вторичных исходов, 2,8% пациентов в группе с гидроксихлорохином умерли в течение 7 дней, по сравнению с 4,6% в контрольной группе (3 против 4 случаев, ОР 0,61, 95% ДИ 0,13–2,90). Аналогично, у 27,7% группы гидроксихлорохина и 24,1% контрольной группы развился ОРДС в течение 7 дней (24 против 23 случаев, ОР 1,15, 95% ДИ 0,66–2,01). Результаты были сходными в подгруппе пациентов с лучшим прогнозом при поступлении (qSOFA <2) с ОР 1,12, 95% ДИ 0,54-2,32 для первичного исхода, ОР 1,09, 95% ДИ 0,15-7,76 для общей смертности и ОР 1,31, 95% ДИ 0,71-2,44 для ОРДС.
Безопасность
Среди 84 пациентов, получавших гидроксихлорохин в течение первых 48 часов, у 8 (9,5%) появились изменения на ЭКГ, требующие прекращения приема препарата в среднем через 4 дня (3-9) после начала терапии: у 7 пациентов отмечалось удлинение корригированного QT на более чем 60 мс, в том числе в 1 случае QTc>500 мс. В одном случае была выявлена атриовентрикулярная блокада 1 степени на 2-ой день лечения гидроксихлорохином, данный пациент не получал иных лекарственных средств, которые могли бы повлиять на сердечную проводимость. Следует отметить, что пациент, у которого был назначен гидроксихлорохин на 5-е сутки после поступления (контрольная группа), был переведен в ОРИТ через 2 дня, где ему были назначены лопинавир/ритонавир, и на 8-й день у него развилась блокада левой ножки пучка Гиса.
Обсуждение
Был проанализирован 181 случай пациентов с вариантом течения COVID-19 в виде пневмонии с дыхательной недостаточностью на предмет эффективности и безопасности применения гидроксихлорохина. Исследователи обнаружили, что добавление гидроксихлорохина в дозе 600 мг/сут к терапии не связано с уменьшением вероятности перевода в ОРИТ или смертью в течение 7 дней после госпитализации по сравнению со стандартной схемой без использования гидроксихлорохина. Также отмечено, что скорость развития ОРДС у данных пациентов не зависит от назначения гидроксихлорохина. У пациентов с сопутствующими заболеваниями в основном встречалась сердечно-сосудистая патология и/или ожирение. Почти у всех пациентов были признаки двусторонней пневмонии, и 75% имели умеренное или тяжелое поражение легкого. Пациенты в данном исследовании не получали никаких других лекарств (до поступления в ОРИТ), таких как противовирусные и противовоспалительные средства, включая стероиды, которые могли стать причиной развития потенциальных побочных эффектов.
Предыдущие отчеты указывают на то, что гидроксихлорохин демонстрирует некоторую противовирусную эффективность. Авторы данного исследования отмечают, что не проводили повторную ПЦР диагностику SARS-Cov-2 и поэтому не могут прийти к выводу об эффективности гидроксихлорохина для снижения вирусной нагрузки и его выделения. Однако, несмотря на это кажущееся ограничение, в данном исследовании использовались достоверные клинические результаты, то есть смерть и перевод в ОРИТ, которые более клинически значимы.
Прогрессирование пневмонии COVID-19 на второй неделе болезни связано с так называемым «цитокиновым штормом», который, как считается, является причиной клинического ухудшения состояния многих пациентов. У большинства пациентов, включенных в это исследование, воспалительный синдром, определяемый С-реактивным белком, превышал 40 мг/л, что говорит о том, что синдром высвобождения цитокинов начался. Таким образом, препараты, уменьшающие выделение вируса, могут быть неэффективны на этой стадии. Это объясняет почему многие противовоспалительные препараты, такие как тоцилизумаб, кортикостероиды и др., в настоящее время проходят испытания. Несмотря на иммуномодулирующие свойства гидроксихлорохина, которые включают регуляцию продукции провоспалительных цитокинов IL-2, IL-1, IL-6 и TNFα, и эндосомное ингибирование toll-подобных рецепторов, играющих основную роль во врожденном иммунном ответе, это лечение не показало эффективности в данной конкретной популяции.
Наконец, гидроксихлорохин блокирует калиевые каналы и удлиняет QTc с потенциально тяжелыми последствиями, такими как внезапная сердечная смерть и нарушения сердечного ритма. Помимо удлинения QTc, в данном исследовании авторы наблюдали еще 2 значимых кардиологических события. Несмотря на то, что гидроксихлорохин считается безопасным в контексте лечения ревматологической патологии, данные нежелательные явления могут быть объяснены использованием высоких доз гидроксихлорохина у пожилых пациентов с почечной недостаточностью и лекарственными взаимодействиями. Соответственно, отрицательные клинические результаты представленного исследования свидетельствуют против широкого использования гидроксихлорохина у пациентов с пневмонией COVID-19.
Авторы отмечают, что исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, несмотря на то что целью являлась попытка воспроизвести целевое исследование и использовались надежные статистические методы для корректировки, лечение не было случайным образом назначено и потенциальные неизмеряемые факторы могли повлиять на результаты. Во-вторых, четыре потенциально важные прогностические переменные (нарушение сознания, ХБП, ХСН (NYHA III или IV), цирроз печени) не могли быть сбалансированы в PS модели, потому что ни один или только один пациент в группе гидроксихлорохина не был представлен с данными переменными. Соответственно, следует проявлять осторожность при интерпретации результатов, особенно в отношении общей смертности, где наблюдалось ограниченное число событий. В-третьих, мы не учитывали центральный эффект в модели PS, потому что количество пациентов, получавших гидроксихлорохин в стационарах, было несбалансированным (некоторые центры лечили всех пациентов гидроксихлорохином, а другие – нет).
Заключение
В ходе данного исследования применение гидроксихлорохина не продемонстрировало значительного снижения частоты поступления в ОРИТ или летальных исходов на 7-й день после поступления в стационар, а также развития ОРДС у госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19 с дыхательной недостаточностью. Эти результаты имеют важное значение и свидетельствуют против широкого использования гидроксихлорохина у пациентов, госпитализированных по поводу пневмонии, вызванной SARS-CoV-2.
Использованные ресурсы
1. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020; published online March 9. DOI:10.1093/cid/ciaa237.
2. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; : 105949.
3. Molina JM, Delaugerre C, Goff JL, et al. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Médecine et Maladies Infectieuses 2020; : S0399077X20300858.
4. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. Epidemiology, 2020 DOI:10.1101/2020.03.22.20040758.
5. Lenzer J. Covid-19: US gives emergency approval to hydroxychloroquine despite lack of evidence. BMJ 2020; 369: m1335.
6. Yazdany J, Kim AHJ. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med 2020; published online March 31. DOI:10.7326/M20-1334.
