К настоящему моменту все еще ограничено количество информации об особенностях протекания COVID-19 у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. Некоторые отчеты свидетельствуют о том, что пациенты со злокачественными новообразованиями, получающие активную терапию, имеют более высокий риск тяжелых осложнений, связанных с COVID-19 [1,2,3,4]. В текущем исследовании сообщается об эпидемиологии COVID-19, наблюдавшейся онкологическом центре третичной медицинской помощи в пик эпидемии, и предлагается анализ факторов риска тяжелой инфекции у групп пациентов с указанной группой заболеваний. С 10 марта по 7 мая 2020 года SARS-CoV-2 был обнаружен у 423 пациентов в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering.
Подавляющее большинство пациентов, принявших участие в исследовании, были взрослые в возрасте старше 60 лет (234, 56%). Наиболее частые типы злокачественных новообразований включали в себя солидные опухоли, такие как рак молочной железы (86, 20%), колоректальный (37, 9%) и рак легкого (35, 8%). Лимфома была наиболее распространенной гематологической злокачественной опухолью (48, 11%). Более половины случаев были метастатическими солидными опухолями (238, 56%). По меньшей мере одно из указанных сопутствующих заболеваний присутствовало у 248 (59%) пациентов: диабет, артериальная гипертония, хроническая болезнь почек (ХБП) и сердечная недостаточность. Из исследованных симптомов лихорадка (78%) и кашель (82%) были наиболее распространенными, тогда как одышка (44%) и диарея (26%) были менее частыми, но не редкими. В когорте из 423 пациентов было госпитализировано 168 (40%), и у 87 (20%) из них развилась острая дыхательная недостаточность (ОДН), включая 47 пациентов (11%), которым требовалась высокопоточная кислородная терапия, и 40 пациентов (9%), нуждавшихся в искусственной вентиляции легких. В отсутствие специфической терапии COVID-19, в течение указанного периода лечение инфекции проводилось различными экспериментальными по отношению к COVID-19 препаратами, включая гидроксихлорохин, азитромицин, ремдесивир, тоцилизумаб, реконвалесцентную плазму и кортикостероиды. У семи пациентов педиатрического профиля заболевание протекало в легкой форме и без осложнений. Общий показатель летальности составил 12% (51 из 423). Уровень смертности для госпитализированных больных и пациентов, помещенных в отделение интенсивной терапии (ОИТ) составила 24% (41 из 168) и 35% (17 из 48), соответственно.
В ходе исследования были оценены факторы риска госпитализации, а также факторы риска развития ОДН, которая определялась потребностью в кислородной поддержке высокопоточным кислородом, либо при помощи искусственной вентиляции легких. В многомерном анализе следующие факторы риска были независимо связаны с госпитализацией: небелая раса, гематологические злокачественные образования, сочетание хронической лимфопении и / или применение кортикостероидной терапии и лечение чекпоинт-ингибиторами. Возраст старше 65 лет, статус употребления никотина (бывший или нынешний курильщик), гипертония и / или ХБП и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе были значимыми предикторами в одномерном, но не в многомерном анализе. Факторы риска развития ОДН, вызванной COVID-19, были такими же, как и для попадания на госпитализацию, но не идентичны. ОДН значительно чаще встречалась у больных в возрасте старше 65 лет. Стоит внимания то, что лечение с помощью ингибиторов контрольных точек иммунного ответа также оставалось независимым предиктором тяжелых респираторных заболеваний. Необходимо отметить, что метастатическая болезнь, недавняя химиотерапия или серьезное хирургическое вмешательство в течение предшествующих 30 дней не показали значимой связи ни с госпитализацией, ни с развитием ОДН. Учитывая очевидную связь терапии чекпоинт-ингибиторами (в т.ч. блокада PD-1 в терапии рака легкого) с тяжестью COVID-19, была исследована частота исходов при применении ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при лечении рака легкого и рака других органов. Анализ полученных данных подтвердил увеличение частоты госпитализаций и развития ОДН в обеих группах.
На двух отдельных моделях были оценены симптомы и лабораторные показатели как предикторы клинических исходов, представляющих интерес. Лихорадка, кашель, впервые появившаяся одышка и диарея в клинической картине были связаны с более высоким риском госпитализации и развитием ОДН, однако только одышка и диарея являлись независимыми предикторами тяжелого исхода. Среди лабораторных биомаркеров прокальцитонин, лимфопения, интерлейкин-6, D-димер и лактатдегидрогеназа коррелировали с последующим развитием ОДН. Были оценены пороговые значения количества циклов ПЦР, и примечательно, что достоверная связь между пороговыми значениями и тяжестью течения заболевания не была обнаружена.
Пациенты с онкологическими заболеваниями относятся к числу наиболее уязвимых к тяжелым заболеваниям, вызванным респираторными вирусными инфекциями [5]. Данный опыт наблюдения за развитием COVID-19 в крупном онкологическом центре третичной медицинской помощи продемонстрировал, что тяжелая респираторная патология развилась у 20% пациентов с диагнозом COVID-19, а общий уровень летальности при этом составил 12%. Подобно другим исследованиям в общей популяции, было обнаружено, что возраст, принадлежность к небелой расе, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертония и ХБП коррелировали с тяжелыми исходами [6,7]. Вопреки ранним сообщениям, прием химиотерапии в течение 30 дней до постановки диагноза COVID-19 не был связан с более высоким риском осложнений [4]. Недавнее обширное хирургическое вмешательство и метастатическая болезнь также не привели к значительному риску тяжелого COVID-19. Лечение с помощью чекпоинт-ингибиторов предшествовало как госпитализации, так и развитию ОДН, хотя в типах опухолей, для лечения которых применялись ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, наблюдалась значительная гетерогенность, и специфические для заболевания факторы не рассматривались индивидуально. COVID-19 среди детей с онкологическими заболеваниями протекал легче, что соответствовало ранним сообщениям о детях в общей популяции без злокачественных образований. Такие больные составили 7,2% общей когорты.
Примечательным открытием данного исследования является определение терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа как фактора риска тяжелых исходов при отсутствующей корреляции с возрастным показателем, типом онкологического заболевания и другими сопутствующими патологиями. Хотя более тяжелый COVID-19 наблюдался у реципиентов чекпоинт-ингибиторов с раком легкого, у пациентов со злокачественными новообразованиями других органов, в лечении которых также использовали указанную группу препаратов, были схожие тяжелые результаты. Возможным объяснением этого наблюдения является обострение связанного с такой терапией повреждения легких или вызванная применением препаратов иммунная дисрегуляция вследствие гиперактивации Т-клеток, что, в свою очередь, может спровоцировать появление острого респираторного дистресс-синдрома, самого губительного осложнения COVID-19 [8,9]. Связь лечения ингибиторами контрольных точек иммунного ответа с другими тяжелыми инфекциями зависит от использования кортикостероидов для контроля иммуноопосредованных нежелательных явлений [10]. В этом исследовании только один из 31 пациентов, получавших лечение чекпоинт-ингибиторами, получал также терапию кортикостероидами до конечной точки тяжелой болезни, и ни у одного из указанных пациентов не было иммуноопосредованного пневмонита во время течения COVID-19. Таким образом, кортикостероиды и иммуноопосредованные нежелательные явления вряд ли могли повлиять на связь лечения чекпоинт-ингибиторами больных с тяжелым COVID-19. Результаты данного исследования следует интерпретировать с осторожностью из-за ограничений набора данных о лечении ингибиторами контрольных точек иммунного ответа при оценке риска, связанного с конкретными типами опухоли.
Исследование имеет ряд ограничений. Первое ограничение заключается в том, что проведен одноцентровой ретроспективный анализ в гетерогенной группе пациентов с раком. Второе ограничение – это отсутствие адекватной клинической оценки эффективности экспериментальной терапии, используемой для лечения COVID-19. Более того, исследование было сосредоточено на симптоматичных пациентах, нуждавшихся в медицинской поддержке, что может привести к выводам о завышенной тяжести COVID-19. Наконец, количественные и качественные характеристики популяции и дизайн исследования не дают возможности однозначно сравнить результаты, связанные с исходами заболевания COVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями и пациентов с другими сопутствующими патологиями.
Подводя итог, нужно отметить, что исходы заболевания COVID-19 хуже у пациентов с сопутствующими заболеваниями, включая злокачественные новообразования. Кроме того, как было отмечено в случае эпидемии атипичной пневмонии в 2003 году, ожидается, что продолжающийся риск инфицирования SARS-CoV-2 и косвенные последствия срывов лечения будут иметь длительный эффект для здоровья и безопасности пациентов, проходящих лечение от онкологических заболеваний [11]. Сохранение режима повышенной готовности имеет первостепенное значение, так как в ближайшие недели и месяцы возобновляется рутинная медицинская помощь на фоне непредсказуемой угрозы, которую представляет собой COVID-19.
Список использованных источников:
1. Yu, J., Ouyang, W., Chua, M. L. K. & Xie, C. SARS-CoV-2 transmission in patients with cancer at a tertiary care hospital in Wuhan, China. JAMA Oncol. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.0980 (2020).
2. Liang, W. et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 21, 335–337 (2020).
3. Dai, M.-Y., et al. Patients with cancer appear more vulnerable to SARS-CoV-2: a multi-center study during the COVID-19 outbreak. Lancet 10, 783–791 (2020).
4. Garassino, M. C. TERAVOLT (Thoracic cancERs international coVid 19 cOLlaboraTion): first results of a global collaboration to address the impact of COVID-19 in patients with thoracic malignancies. Data presented at the 2020 virtual meeting of the American Association for Cancer Research, 27–28 April 2020.
5. Hijano, D. R., Maron, G. & Hayden, R. T. Respiratory viral infections in patients with cancer or undergoing hematopoietic cell transplant. Front. Microbiol. 9, 3097 (2018)
6. Garg, S. K. L., Whitaker, M. & O’Halloran, A. et al. Hospitalization rates and characteristics of patients hospitalized with laboratory-confirmed coronavirus disease 2019 - COVID-NET, 14 states, March 1–30, 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 69, 458–464 (2020).
7. CDC COVID-19 Response Team. Preliminary estimates of the prevalence of selected underlying health conditions among patients with coronavirus disease 2019 — United States, February 12–March 28, 2020. MMWR Morb. Mort. Wkly. Rep. 69, 382–386 (2020).
8. Xu, Z. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 8, 420–422 (2020).
9. Vardhana, S. A. & Wolchok, J. D. The many faces of the anti-COVID immune response. J. Exp. Med. 217, e20200678 (2020).
10. Del Castillo, M. M. et al. The spectrum of serious infections among patients receiving immune checkpoint blockade for the treatment of melanoma. Clin. Infect. Dis. 63, 1490–1493 (2016).
11. Hwang, S. W., Cheung, A. M., Moineddin, R. & Bell, C. M. Population mortality during the outbreak of severe acute respiratory syndrome in Toronto. BMC Public Health 7, 93 (2007).
