Методика

Было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффектов от внутривенного введения ремдесивира взрослым, госпитализированным с COVID-19 и подтвержденной инфекцией нижних дыхательных путей. Пациенты были рандомизированы для введения ремдесивира (ударная доза 200 мг в 1-й день, затем 100 мг ежедневно в течение 9 последующих дней) или плацебо в течение 10 дней. Оценивалось время до выздоровления (первичная конечная точка), определяемое либо выпиской из больницы, либо госпитализацией исключительно с целью инфекционного контроля.

Состояние пациентов оценивалось ежедневно в течение всего периода госпитализации, с 1 по 29 день. Каждые день клинический статус пациентов оценивался по порядковой шкале из восьми категорий, а также по шкале национального рейтинга раннего предупреждения (NEWS, National Early Warning Score), которая включает шесть физиологических показателей (общий балл варьируется от 0 до 20, причем высокие баллы указывают на больший клинический риск) [1,2].

За первичную конечную точку было принято время до выздоровления, определяемое как день с момента включения в исследование, когда пациент соответствовал 1, 2 или 3 категории по восьмизначной порядковой шкале. Категории подразделялись следующим образом:

1 – не требуется госпитализация и ограничение активности;

2 – не требуется госпитализация, но активность ограничена, необходимость домашнего кислорода;

3 – пациент госпитализирован; не нуждается в дополнительном кислороде и постоянной медицинской помощи (если госпитализация была продлена по инфекционным или другим немедицинским причинам);

4 – пациент госпитализирован; не нуждается в дополнительном кислороде, но необходима постоянная медицинская помощь (в связи с COVID-19 или другими заболеваниями);

5 – пациент госпитализирован, нуждается в дополнительном кислороде;

6 – пациент госпитализирован, нуждается в неинвазивной вентиляции или использовании кислородных аппаратов с высокой скоростью потока;

7 – пациент госпитализирован, получает инвазивную искусственную вентиляцию легких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО);

8 – смерть.

Результаты

Пациенты

Среди 1114 пациентов, оцененных на соответствие критериям, 1062 прошли рандомизацию; 541 человек были отнесены к группе ремдесивира, а 521 – к группе плацебо; из них 159 (15,0%) были отнесены к категориям от легкой до средней тяжести заболевания, а 903 (85,0%) – к категориям тяжелого течения заболевания. Из группы ремдесивира 531 пациент (98,2%) получил назначенное лечение. 52 пациента прекратили лечение ремдесивиром до окончания эксперимента (до 10 дня) из-за нежелательных явлений различной степени тяжести, за исключением смерти; 10 пациентов отозвали свое согласие. Среди тех, кому было назначено плацебо, 517 пациентов (99,2%) получали его в соответствии с назначением. 70 пациентов прекратили прием плацебо до окончания эксперимента из-за нежелательных явлений различной степени тяжести, за исключением смерти; 14 пациентов отозвали свое согласие.

Всего 517 пациентов из группы ремдесивира и 508 из группы плацебо завершили исследование до 29 дня выздоровлением или летальным исходом. 14 пациентов, получавших ремдесивир, и 9 пациентов, получавших плацебо, прекратили участие в исследовании до 29 дня. В общей сложности 54 пациента, относившиеся к категории легкой или умеренной тяжести заболевания при рандомизации, впоследствии были определены в категорию тяжелого течения заболевания, в результате чего 105 пациентов были отнесены категориям легкой или умеренной тяжести заболевания и 957 - к тяжелой. Выборка «фактического лечения» включала 1048 пациентов, которые получали назначенное лечение (532 - в группе ремдесивира, включая одного пациента, который был рандомизирован в группу плацебо, но получал ремдесивир; и 516 пациентов в группе плацебо).

Средний возраст пациентов составил 58,9 года, 64,4% были мужчинами. С точки зрения эпидемиологии COVID-19 в исследование вошли 79,8% пациентов из Северной Америки, 15,3% - из Европы и 4,9% из Азии. 53,3% пациентов были европеоидами, 21,3% - негроидами, 12,7% - азиатами, а 12,7% не были зарегистрированы или относились к другой этнической принадлежности; 250 (23,5%) были латинами или испанцами. При рандомизации у большинства пациентов было зарегистрировано одно (25,9%) или два и более (54,5%) сопутствующих заболевания, чаще всего это была артериальная гипертензия (50,2%), ожирение (44,8%) и сахарный диабет 2 типа (30,3%).

Среднее количество дней между появлением симптомов и рандомизацией составило 9 (межквартильный размах 6 - 12). В общей сложности 957 (90,1%) пациентов на момент включения в исследование имели тяжелое заболевание: 285 (26,8%) пациентов относились к 7 категории, 193 (18,2%) – к 6 категории, 435 (41,0%) – к 5 категории 138 (13,0%) – к 4 категории по порядковой шкале. У 11 пациентов (1,0%) отсутствовала категория; они были выведены из исследования. В ходе исследования 373 пациента (35,6% из 1048 пациентов выборки «фактического лечения») ранее лечились гидроксихлорохином, а 241 (23,0%) - глюкокортикоидами.

Первичная конечная точка

У пациентов группы ремдесивира скорость выздоровления оказалась выше, чем у пациентов группы плацебо (медиана 10 дней по сравнению с 15 днями; коэффициент скорости выздоровления (КСВ) (КСВ 1,29; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12-1,49; P <0,001). В когорте тяжелого течения заболевания (957 пациентов) среднее время выздоровления составило 11 дней по сравнению с 18 днями (КСВ 1,31; 95% ДИ 1,12–1,52). КСВ был самым большим среди пациентов 5 категории (КСВ 1,45; 95% ДИ 1,18 к 1,79); среди пациентов 4 категории и 6 категории КСВ составили 1,29 (95% ДИ, 0,91–1,83) и 1,09 (95% ДИ, 0,76–1,57) соответственно. У тех, кому требовалась искусственная вентиляция легких (ИВЛ) или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) при включении в исследование (7 категория), КСВ составлял 0,98 (95% ДИ, 0,70–1,36). Для оценки общего эффекта (процентного соотношения пациентов в каждой подгруппе) на первичную конечную точку был проведен анализ с поправкой на исходную оценку тяжести заболевания. Результаты скорректированного анализа подтвердили данные об эффективности лечения (КСВ 1,26; 95% ДИ 1,09–1,46). Пациенты, прошедшие рандомизацию в течение первых 10 дней после появления симптомов, имели КСВ 1,37 (95% ДИ, 1,14–1,64), тогда как пациенты, прошедшие рандомизацию позднее, чем через 10 дней после появления симптомов, имели КСВ 1,20 (95% ДИ, 0,94–1,52) (Рисунок 1). Эффективность ремдесивира оказалась наиболее высокой при раннем начале его приема, хотя его эффективность наблюдалась при любой длительности симптомов. Анализ чувствительности, в котором пациенты, ранее лечившиеся глюкокортикоидами или гидроксихлорохином исключались из анализа, подтвердил эффективность ремдесивира (9 дней до выздоровления в группе ремдесивира против 14 дней в группе плацебо (КСВ 1,28; 95% ДИ 1,09-1,50); и 10 дней против 16 дней (КСВ 1,32; 95% ДИ 1,11–1,58) соответственно).

Рисунок 1 Результаты кумулятивной оценки выздоровления пациентов. А – в общей популяции; В – пациенты 4 категории (не требуется кислород); С – пациенты 5 категории (требуется респираторная поддержка); D – пациенты 6 категории (требуется высокопоточный кислород или неинвазивная механическая вентиляция); E – пациенты 7 категории (требуется ИВЛ или ЭКМО).

Основная вторичная конечная точка

Шансы на улучшение состояния оценивались в баллах по порядковой шкале с помощью модели пропорциональных шансов. На 15-й день с момента поступления шансы на улучшение были выше в группе ремдесивира, чем в группе плацебо (отношение шансов (1,5; 95% ДИ, 1,2 - 1,9 с поправкой на тяжесть заболевания).

Смертность

Согласно оценке Каплана-Мейера, смертность к 15-му дню составила 6,7% в группе ремдесивира и 11,9% в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0,55; 95% ДИ 0,36–0,83); к 29-му дню - 11,4% и 15,2% соответственно (ОР 0,73; 95% ДИ 0,52–1,03). Межгрупповые различия в смертности варьировали в зависимости от исходной тяжести заболевания, наибольшая разница наблюдалась среди пациентов 5 категории (ОР 0,30; 95% ДИ от 0,14 до 0,64).

Дополнительные вторичная конечная точка

У пациентов группы ремдесивира время до улучшения на одну – две категории по сравнению с исходным уровнем было короче, чем у пациентов группы плацебо (улучшение по одной категории: медиана 7 дней против 9; КСВ 1,23; 95% ДИ 1,08 1,41; улучшение по двум категориям: медиана 11 дней против 14; КСВ 1,29; 95% ДИ 1,12 1,48). Пациенты группы ремдесивира быстрее выписывались или имели балл по шкале NEWS 2 и ниже по сравнению с пациентами группы плацебо (медиана 8 дней против 12; ОР 1,27; 95% ДИ 1,10-1,46). Первоначальная продолжительность пребывания в стационаре была короче в группе ремдесивира, чем в группе плацебо (в среднем 12 против 17 дней); 5% пациентов из группы ремдесивира были повторно госпитализированы, в группе плацебо - 3%.

Среди 913 пациентов, которым при поступлении требовался кислород, группе ремдесивира он требовался меньшее количество дней по сравнению с группой плацебо (медиана 13 дней против 21); частота возникновения необходимости в дополнительном кислороде у пациентов, которым он не требовался в момент включения в исследование, была ниже в группе ремдесивира по сравнению с плацебо (частота 36% (95% ДИ, 26–47) против 44% (95% ДИ, 33–57)). Для 193 пациентов, получавших неинвазивную вентиляцию легких или высокопоточный кислород при включении в исследование, средняя продолжительность использования этих процедур составила 6 дней в обеих исследуемых группах. Среди 573 пациентов, которым не требовались неинвазивная вентиляция, высокопоточный кислород, ИВЛ или ЭКМО в момент включения в исследование, частота возникновения необходимости в этих вмешательствах была ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо (17% (95% ДИ, 13–22) против 24% (95% ДИ, 19–30)). Из 285 пациентов, находившихся на ИВЛ или ЭКМО при включении в исследование, группе ремдесивира эти вмешательства требовались меньшее количество дней, чем группе плацебо (медиана 17 дней против 20); частота возникновения необходимости в ИВЛ или ЭКМО среди 766 пациентов, которым они не требовались при включении в исследование, была ниже в группе ремдесивира по сравнению с плацебо (13% (95% ДИ 10–17) против 23% (95% ДИ 19–27)).

Безопасность

В выборке «фактического лечения» серьезные побочные эффекты наблюдались у 131 из 532 пациентов (24,6%) группы ремдесивира и у 163 из 516 пациентов (31,6%) группы плацебо. Выявлено 47 случаев серьезных побочных эффектов у пациентов с респираторной недостаточностью в группе ремдесивира (8,8% пациентов), таких как острая дыхательная недостаточность и необходимость эндотрахеальной интубации; в группе плацебо было выявлено 80 таких случаев (15,5% пациентов). Полученные данные свидетельствуют о том, что летальные исходы не были не связаны с назначенным лечением.

Побочные эффекты 3 и 4 степени были выявлены на 29 день или ранее у 273 пациентов (51,3%) в группе ремдесивира и у 295 (57,2%) в группе плацебо; 41 случай был признан связанным с действием ремдесивира, а 47 - с плацебо. Наиболее частыми  побочными эффектами, встречающимися у не менее чем у 5% всех пациентов, были снижение скорости клубочковой фильтрации, снижение уровня гемоглобина, снижение количества лимфоцитов, дыхательная недостаточность, анемия, гипергликемия, повышение уровня креатинина в крови и повышение уровня глюкозы в крови. Частота таких побочных эффектов в группах ремдесивира и плацебо была приблизительно одинаковой.

Кроссовер данных

После того, как комиссия по мониторингу данных и безопасности одобрила предоставление спонсору предварительного отчета с результатами первичного анализа, данные о 51 пациенте (4,8% от общего числа включенных в исследование) - 16 (3,0%): из группы ремдесивира и 35 (6,7%) из группы плацебо были раскрыты; 26 пациентов (74,3%) из группы плацебо, чьи данные были раскрыты, получали ремдесивир. Анализ чувствительности, оценивающий эффект «неслепого» исследования (пациенты, у которых назначение лечения не было слепым, были исключены из анализа), и кроссовер (данные пациентов из группы плацебо, получавших ремдесивир, были скрыты с начала лечения ремдесивиром) подтвердили результаты первичного анализа.

Обсуждение

Проведенное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что противовирусная терапия ремдесивиром эффективна в лечении COVID-19. Полученные результаты согласуются с предварительным отчетом: 10-дневный курс ремдесивира оказался достоверно эффективнее курса плацебо при лечении госпитализированных пациентов с COVID-19. Пациенты, получавшие ремдесивир быстрее выздоравливали (первичная конечная точка), чем пациенты, получавшие плацебо (медиана, 10 дней по сравнению с 15 днями; СКВ 1,29 (95% ДИ 1,12-1,49), также у группы ремдесивира с большей вероятностью наблюдалось улучшение показателей по порядковой шкале тяжести заболевания на 15-й день (вторичная конечная точка; ОШ 1,5; 95% ДИ 1,2-1,9). Оценка дополнительных вторичных конечных точек, подтвердила эти результаты: лечение ремдесивиром, приводит к сокращению времени улучшения состояния пациента до 1 или 2 категории, а по баллам NEWS 2 или ниже; а также к сокращению времени пребывания в стационаре (в среднем 12 против 17 дней). Смертность от всех причин составила 11,4% в группе ремдесивира и 15,2% в группе плацебо (ОР 0,73; 95% ДИ 0,52–1,03).

Полученные дают основание предположить, что лечение ремдесивиром могло предотвратить прогрессирование заболевания до более тяжелого состояния, о чем свидетельствуют меньшая доля серьезных побочных эффектов из-за дыхательной недостаточности среди пациентов группы ремдесивира, более низкая частота случаев возникновения необходимости в респираторной поддержке среди пациентов, которым она не требовалась в момент включения в исследование, и меньшая доля пациентов, нуждающихся в более высоком уровне респираторной поддержки во время исследования. Лечение ремдесивиром было связано с меньшим количеством дней респираторной поддержки у пациентов, получавших кислород при включении в исследование, и сокращением продолжительности ИВЛ или ЭКМО для тех, кто также получал эти вмешательства при включении. Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что лечение ремдесивиром может не только снизить бремя болезни, но и снизить использование ограниченных ресурсов здравоохранения в период этой пандемии. Корректировка на ранее применявшиеся глюкокортикоиды продемонстрировала сохранение эффективности ремдесивира, что дает основание предположить, что применение дексаметазона, чья эффективность была показана в исследовании RECOVERY (Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy) [3].

Эффективность ремдесивира по сравнению с плацебо была наиболее наглядной на пациентов из 5 когорты (получавших низкопоточный кислород). Отчасти это различие может быть связано с большим размером выборки в этой категории, поскольку доверительные интервалы у 4 (отсутствие кислорода), 6 (получение высокопоточного кислорода) и 7 (получение ЭКМО или ИВЛ) когорт были достаточно широкими. Однако анализы взаимодействия дают основания предполагать большую эффективность (в отношении выздоровления и смертности) в категориях с более низким порядковым номером. Однако, это наблюдение не следует толковать как убедительное доказательство отсутствия эффективности на пациентах с более тяжелым течением заболевания. Среднее время выздоровления для пациентов 7 категории оценить невозможно, поскольку времени на последующее наблюдение за этой категорией в рамках исследования было недостаточно.

Результаты данного исследования следует сравнить с результатами других рандомизированных исследований ремдесивира. Так в испытании Wang и колл. в Китае в начале пандемии, в котором участвовали 237 пациентов (158 получали ремдесивир и 79 - плацебо), было показано сокращение времени до улучшения состояния пациента (на два пункта): 21 день (95% ДИ, 13–28) в группе ремдесивира и 23 день (95% ДИ, 15–28) в группе плацебо (ОР для клинического улучшения 1,23; 95% ДИ, 0,87–1,75) [4]. Это исследование не было полностью завершено в связи быстрым подавлением вспышки, его статистическая мощность была ниже, чем в ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial, Исследование Адаптивного Лечения COVID-19) из-за меньшего размера выборок и рандомизации 2:1, в связи с чем не было возможности продемонстрировать какие-либо статистически значимые клинические эффекты ремдесивира. В недавно опубликованном открытом рандомизированном исследовании действия ремдесивира на пациентах, госпитализированных с COVID-19 средней степени тяжести (83% не получали кислород при включении в исследование), пациенты, получавшие ремдесивир в течение 5 дней, имели более высокие шансы на клиническое улучшение, чем пациенты, получавшие стандартную терапию (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,09-2,48; P = 0,02). Этого преимущества не наблюдалось при 10-дневном курсе (P = 0,18) [5]. Приведенные исследования подтверждают сделанные выводы об эффективности ремдесивира; однако данное исследование было более крупным, слепым и всеобъемлющим.

В самом начале текущего исследования первичная конечная точки была изменена: от сравнения оценок по восьмизначной порядковой шкале на 15-й день до периода выздоровления в течение 29-го дней. Когда это исследование было запланировано, о естественном клиническом течении COVID-19 было известно довольно мало. Новые данные свидетельствуют о том, что COVID-19 имеет более длительное течение, чем сообщалось ранее, в связи с чем возникли опасения, что, если оценку на 15-ый день сделать единственной, разница в исходе лечения может быть пропущена. Данная поправка была предложена 22 марта 2020 г. статистиками, которые не знали о назначении лечения и об исходах; к моменту, когда изменение было предложено, в исследование было включено 72 пациента. Изменения в первичной конечной точке - нетипичное явление для исследований хорошо изученных заболеваний, однако, в некоторых исследованиях плохо изученных болезней обстоятельства могут потребовать изменения способа оценки результата [6]. Изначальная первичная конечная точка стала основной вторичной. В результате, данные как по первичным, так и основным конечным точкам статистически достоверно различались в группах ремдесивира и плацебо.

Во время данного исследования возникло множество проблем. Так, испытание проводилось в период ограничений передвижения, второстепенного персонала в больницы был ограничен. Обучение, ознакомительные посещения и контрольные посещения зачастую проводились удаленно. Исследовательскому составу часто поручали клинические обязанности, а болезни персонала истощали исследовательские ресурсы. На многих объектах не было необходимых средств индивидуальной защиты и материалов, таких как тампоны. Однако, группа была заинтересована в поиске творческих решений для преодоления этих проблем. Благодаря этому на протяжении всего испытания исследователям удалось охватить разнообразную популяцию инфицированных SARS-CoV-2.

На основании предварительных результатов по ремдесивиру, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выдало экстренное разрешение на применение данного препарата от 1 мая 2020 г. (изменено 28 августа 2020 г.) для лечения взрослых и детей, госпитализированных с подозрением или лабораторно подтвержденным COVID-19. Однако, учитывая высокую смертность, очевидно, что лечение одним противотивирусным препаратом вряд ли будет достаточным для всех пациентов. Текущие стратегии предполагают использование ремдесивира в сочетании с иммуномодуляторами (например, ингибитором киназы Janus [JAK] барицитиниб в ACTT-2 и интерфероном β-1a в ACTT-3). Для дальнейшего улучшения результатов лечения пациентов с COVID-19 необходимы разнообразные терапевтические подходы, включающие новые противовирусные препараты, модуляторы иммунного ответа и других внутренних путей, а также комбинированная терапия.

Источник 

1. Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2. 2017 (https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/national-early-warning-score-news-2. opens in new tab).
2. King JC, Beigel JH, Ison MG, et al. Clinical development of therapeutic agents for hospitalized patients with influenza: challenges and innovations. Open Forum Infect Dis 2019;6:ofz137-ofz137.
3. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2020;3(4):e208857-e208857.
4. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395:1569-1578.
5. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2020;324:1048-1057.
6. The CONSORT Group. 3b. Changes to trial design (http://www.consort-statement.org/consort-2010. opens in new tab).