Данные о более тяжелом течении и риске неблагоприятного прогноза COVID-19 у пациентов с СД2, стали появляться с самого начала пандемии и подтверждались в крупнейших исследованиях по всему миру. Достаточно быстро были определены патогенетические механизмы влияния СД2 на тяжесть течения COVID-19, однако многие вопросы остаются без ответа до сих пор.

 

Исследование CORONADO показало, что 10,6% пациентов с сахарным диабетом, госпитализированных по поводу COVID-19, умирают в 7 дней. Несколько исследований из Нью-Йорка, Италии и Китая подтверждают, что пациенты с диабетом имеют гораздо более высокий риск смерти из-за COVID-19. 

С самого начала вспышки COVID-19 много внимания было уделено выявлению факторов риска заражения инфекцией, вызванной SARSCoV-2 и тяжелых исходов заболевания, а также пониманию лежащих в их основе молекулярных механизмов. Сахарный диабет (22%) и цереброваскулярные заболевания (22%) были определены во многих исследованиях как наиболее частые отличительные сопутствующие заболевания [1, 2, 3]. Другие ретроспективные исследования [4 – 6], показали, что наиболее частыми сопутствующими заболеваниями у людей с COVID-19, были гипертоническая болезнь (24,7%), сахарный диабет (21,2%) и ишемическая болезнь сердца (8%). В Англии 19% людей, поступивших в реанимацию с COVID-19, страдали СД2, 1/3 из которых умерли в больнице [7]. Риск серьезных осложнений и смерти от COVID-19 у пациентов с СД2 среди населения Великобритании на 50% выше, чем у людей, не страдающих диабетом (14).

Ожирение является еще одной патологией, связанной с неблагоприятными исходами COVID-19 [8]. Причиной этого может быть ухудшение вентиляции легких в нижних отделах, с последующим снижением насыщения крови кислородом [9]. Действительно, недавний отчет Национального исследовательского центра (ICNARC) [10] в Великобритании продемонстрировал, что из 196 пациентов с ожирением (большинство из которых составляли мужчины старше 60 лет) с ИМТ >35 кг/м 2 поступили в реанимацию, большинству из них (3/4), требовалась респираторная поддержка через 2 часа после поступления. Согласно другим исследованиям, опубликованным во Франции и Великобритании, ожирение сопровождалось тяжелым течением заболевания в 15%  и 41% случаев соответственно [11]. По мнению ряда авторов, основными факторами, определяющими тяжесть вирусной инфекции у пациентов с ожирением, являются гормональный дисбаланс, нарушение врожденного и адаптивного иммунитета, малоподвижный образ жизни [12, 13]. 

Как сахарный диабет влияет на COVID-19?

Можно выдвинуть множество патофизиологических объяснений, подтверждающих связь между СД и тяжестью COVID-19. Врожденная иммунная система, первая линия защиты от SARS-CoV-2, находится под угрозой у пациентов с неконтролируемым СД [14]. Более того, СД представляет собой состояние с высоким провоспалительным потенциалом, характеризующееся несоответствующим чрезмерным цитокиновым ответом; это было показано у пациентов с COVID-19, у которых сывороточные уровни интерлейкина-6 (IL-6), С-реактивного белка и ферритина были значительно выше, чем у пациентов без СД. Это говорит о том, что люди с СД2 более подвержены развитию цитокинового шторма, который в итоге приводит к ОРДС и полиорганной недостаточности. Кроме того, вышеупомянутое исследование также показало, что пациенты с COVID-19 и СД имели более высокие уровни D-димера, чем пациенты без СД [15]; что характеризуется чрезмерной активацией системы гемостаза. 

Сахарный диабет связан со сниженной экспрессией ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2), который широко экспрессируется в легких (особенно пневмоцитах II типа), почках, кишечнике и эндотелии сосудов. В нормальных физиологических условиях АПФ2 разлагает ангиотензин-II и в небольшой степени ангиотензин-I до более мелких пептидов, а именно ангиотензина (1-7) и ангиотензина (1-9) соответственно. Легочная система АПФ2 / Ang (1-7) играет мощную противовоспалительную и антиоксидантную роль. Соответственно, низкая экспрессия АПФ2 при СД может объяснять повышенную частоту тяжелых повреждений легких и ОРДС при COVID-19 [16,17].

Недавнее исследование (в настоящее время находящееся на стадии предпечатной подготовки) показало, что неструктурные белки SARS-CoV-2 атакуют β1-цепь гемоглобина, приводя к диссоциации железа от порфирина, тем самым нарушая способность гемоглобина переносить кислород [18]. Хотя это всего лишь гипотеза, SARS-CoV-2 может иметь более высокое сродство к связыванию с гликированным гемоглобином, чем с негликированным.

Как COVID-19 влияет на основной сахарный диабет?

COVID-19 может привести к ухудшению инсулинорезистентности у людей с СД2 и СД1 (особенно у тех, кто страдает ожирением и имеет инсулинорезистентность, помимо абсолютного дефицита инсулина). Даже среднетяжелое течение COVID-19 может вызывать провоспалительную активность, о чем свидетельствуют высокие уровни IL-6, IL-1β, фактора некроза опухоли α (TNFα), хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (MCP-1) и индуцибельного белка-10, что в дальнейшем может приводить к снижению чувствительности к инсулину. Более того, ожирение, обычно связанное с СД2, может сильнее стимулировать цитокиновый ответ, тем самым еще больше усугубляя инсулинорезистентность [19]. Наконец, COVID-19 часто связан с гипокалиемией; это было связано с подавлением легочного АПФ2, уменьшением деградации ангиотензии-II и последующим повышением секреции альдостерона [20]. Гипокалиемия, в свою очередь, может ухудшить контроль глюкозы у пациентов с СД1 и СД2 [21].

В условиях преобладающих общенациональных запретов ограничение передвижения на открытом воздухе ограничит воздействие солнечного света, ведущее к дефициту витамина D[22]. Гиповитаминоз D долгое время считался фактором риска инсулинорезистентности, следовательно добавление витамина D улучшает чувствительность к инсулину [23]. Таким образом, дефицит витамина D может привести к ухудшению гликемического профиля у пациентов, впоследствии инфицированных COVID-19.

Также необходимо учитывать роль лекарств, используемых в лечении COVID-19. Кортикостероиды, применяемые у пациентов с сопутствующим ОРДС, могут приводить к повышению уровня глюкозы крови. Лопинавир-ритонавир вызывает липодистрофию с последующей инсулинорезистентностью [24]. Интерфероны 1 типа (интерферон-β1) также исследовались в качестве потенциального средства лечения COVID-19 [25], и терапия данным препаратом была связана с повреждением β-клеток [26]. Азитромицин также использовался в сочетании с гидроксихлорохином при COVID-19 [27]; макролидный антибиотик может повышать риск гипергликемии у людей с сахарным диабетом [28].

Помимо обострения гипергликемии, ретроспективное исследование из Ухани показало, что около 10% пациентов с СД2 и COVID-19 перенесли по крайней мере один эпизод гипогликемии (<3,9 ммоль/л) [29]. Гипогликемия, в свою очередь, способствует увеличению числа сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД за счет чрезмерной активации симпатической нервной системы и мобилизации провоспалительных мононуклеарных клеток и увеличения реактивности тромбоцитов [30].

Таким образом, COVID-19 у пациентов с сопутствующим СД приводит к ухудшению гликемического профиля, что еще больше снижает врожденный иммунный ответ и способствует выработке провоспалительных цитокинов, тем самым создавая порочный круг.

SARS-CoV-2 и иммунная система при диабете

Заражение отдельных клеток вирусом начинается с расщепления белка Spike (S), поверхностного гликопротеина, переносимого спикулами на 2 субъединице S1 и S2. Субъединица S1 белка Spike связывается с N-концевой областью АПФ2 [31]. Вторая субъединица, S2, затем взаимодействует с трансмариновой протеазой с помощью серина 2 (TMPRSS2), который расщепляет белок S, чтобы обеспечить проникновение вируса [32]. Затем РНК из вирусного генома высвобождается в цитоплазму, обеспечивая репликацию вируса [33] (рис. 1). После этого геномная РНК вируса вместе с гликопротеином оболочки и белком нуклеокапсида образуют везикулы, содержащие вирионы, которые сливаются с плазматической мембраной и высвобождают вирус из клетки-хозяина [34,35].

Рисунок 1.

Синтез цитокинов является ключевым элементом воспалительного и иммунного ответа на вирусную инфекцию. После выхода из организма-хозяина вирус сначала распознается врожденной иммунной системой через образ-распознающие рецепторы (PRR), такие как рецепторы лектина типа C и рецептор NOD Toll Like Receptor (TLR). Воздействие вируса вызывает экспрессию воспалительных цитокинов различными путями, в частности, созревание дендритных клеток и синтез интерферонов, роль которых заключается в ограничении распространения вируса и ускорении фагоцитоза вирусных антигенов [36].

Связывание вируса с иммунными клетками также приводит к синтезу интерлейкина 6 (IL-6). Избыточное производство этих цитокинов (во время «цитокинового шторма») приводит к полиорганным поражениям [37], что может быть основной причиной смерти у пациентов с COVID-19. С другой стороны, IL-6 связывается с рецепторами эндотелиальных клеток и может привести к гиперкоагуляции, что является важным фактором риска тромбоэмболии легочной артерии и смерти [38]. Тот факт, что у пациентов с тяжелыми формами инфекции SARS-CoV-2 экспрессия IL-6 в плазме выше нормы [39], побудила Mehta et al.[40] предположить, что вторичный гемафагоцитарный лимфоистиоцитоз (sHLH), характеризующийся чрезмерным синтезом цитокинов и ростом макрофагов обнаруживается в тяжелых случаях COVID-19, поскольку основными клетками-мишенями SARS-CoV-2 являются альвеолярные макрофаги, экспрессирующие АПФ2. Однако недавнее клиническое испытание [41] с сарилумабом, антителом к ​​рецептору IL-6, дало смешанные результаты: положительные эффекты наблюдались в «критических» случаях, но отрицательные - в «тяжелых» случаях.

Управление диабетом 2 типа при COVID-19

Ранний контроль гликемии является важной терапевтической задачей в борьбе с неблагоприятными исходами у пациентов с СД2, инфицированных COVID-19 [42]. 

Инсулин остается безопасным выбором при любых обстоятельствах и считается препаратом первой линии для тяжелобольных пациентов с гипергликемией и может потребовать очень высоких доз. Было показано, что у пациентов, инфицированных COVID-19, инфузия инсулина является эффективным методом достижения гликемических целей, а также снижения риска тяжелых симптомов по сравнению с пациентами, которые не получали терапию [43]. Согласно представленным данным, инсулин модулирует медиаторы воспаления, подавляет Toll-like подобные рецепторы (TLR), участвующие во врожденном иммунном ответе, и подавляет провоспалительные факторы транскрипции в моноцитах [44]. Важно отметить, что инсулин снижает активацию провоспалительного фактора ядерной транскрипции κB (NF-κB) как у пациентов с ожирением, не страдающих диабетом, так и у пациентов в критических состояниях [45, 46]. Несмотря на отсутствие прямой связи между инсулином и АПФ2, было продемонстрировано, что у мышей с диабетом лечение инсулином может ослабить экспрессию дезинтегрина и металлопротеиназы-17 (ADAM-17) в почках.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1) представляют собой важную линию фармацевтических агентов, которые особенно эффективны для лечения постпрандиальной гипергликемии у тучных людей с СД2. Как и инсулин, они также обладают противовоспалительной активностью, поскольку все больше данных свидетельствует о том, что они оказывают положительное влияние на липидный профиль и артериальное давление, а также снижают маркеры системного воспаления и улучшают эндотелиальную дисфункцию [47, 48]. В частности, при респираторных заболеваниях, аГПП-1 снижали концентрацию цитокинов и ослабляли легочное воспаление в доклинических моделях легочной инфекции и травмы [49,50]. Более того, было показано, что аГПП-1 подавляют инфильтрацию иммунных клеток и экспрессию цитокинов, а также заметно ослабляет активацию NF-κB на доклинической модели хронической астмы [51,52].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП4) часто назначают в сочетании с сахароснижающими препаратами. В отличие от большинства антидиабетических препаратов, ингибиторы ДПП4, по-видимому, не изменяют ответ иммунной системы у пациентов с СД2 или без него [53]. Однако в последнее время ингибиторы ДПП4 были связаны с лучшим клиническим исходом у пациентов с COVID-19 [54], возможно, из-за того, что ДПП4 является предполагаемым рецептором SARS-CoV-2 [55]. 

Метформин представляет собой пероральный гипогликемический агент, который широко используется в качестве терапии первой линии при СД2, поскольку он подавляет выработку глюкозы в печени и увеличивает поглощение глюкозы мышцами [56]. Подобно инсулину и аГПП-1, метформин снижает хроническое воспаление через уменьшение инсулинорезистентности и гипергликемии, но также напрямую, ингибируя NF-κB через AMP-активированные протеинкиназы (AMPK) -зависимые и независимые пути [57,58].  Однако метформин не показан для применения у госпитализированных пациентов в критическом состоянии, особенно если у них нарушена функция печени, а также в случаях обезвоживания: в этих обстоятельствах возникает риск лактоацидоза [59]. 

 Тиазолидиндионы представляют собой класс лекарств от СД2, который включает пероральный препарат пиоглитазон, который, как было доказано, снижает экспрессию гена моноцитов и белка цитокинов у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [60]. Следует отметить, что пиоглитазон снижает повреждение легких [61], а также оказывает прямое влияние на фиброз [62].  Однако использование этого класса препаратов у пациентов с COVID-19 в настоящее время очень ограничено.

Дополнительным классом антидиабетических препаратов, связанных со снижением воспаления, являются глифлозины или ингибиторы SGLT2 (натрий-глюкозный котранспортер-2), которые ослабляют реабсорбцию глюкозы в почках для снижения уровня сахара в крови. До сих пор это сообщаемое противовоспалительное действие сосредоточено на почках, сердечно-сосудистой системе и поджелудочной железе, а не на легких, хотя было показано, что он косвенно снижает легочное воспаление у мышей с диабетом. Хотя ингибиторы SGLT2 связаны с обезвоживанием и анорексией и, следовательно, могут представлять риск для тяжелобольных пациентов, новое исследование, посвященное госпитализированным взрослым пациентам с COVID-19, началось в апреле 2020 года с целью понимания существенных кардио- и нефропротективных эффектов Ингибиторы SLGT2 снижают прогрессирование заболевания, осложнения и общую смертность [63,  64, 65]. Тем не менее, недавние руководства Великобритании  рекомендовали приостановить использование ингибиторов SGLT2 у людей с COVID-19 из-за риска эугликемического кетоацидоза.

Важно отметить, что многие из упомянутых терапевтических средств, такие как ингибиторы аГПП-1 и SGLT2, напрямую связаны с улучшением сердечно-сосудистых исходов [65, 66]. Это может иметь большое значение, поскольку все больше данных связывают COVID-19 с сердечно-сосудистыми осложнениями [67].

Выводы и перспективы

В настоящее время имеется немало доказательств того, что СД2 является фактором риска неблагоприятных исходов у пациентов с COVID-19.

Относительно влияния вирусной инфекции на течение СД2 и отдаленные последствия, данных недостаточно. Существуют предположения, что повреждение клеток поджелудочной железы, опосредованное воздействием SARS-CoV-2 приведет к ухудшению течения СД2 у лиц, переболевших COVID-19 [68].  Тем не менее, сейчас требуется тщательная оценка таких пациентов, а также гистологический анализ инфильтрации островков иммунными клетками и количества бета-клеток. Остается самый большой вопрос: является ли влияние COVID-19 на уровень глюкозы крови исключительно результатом чрезмерной активации иммунной системы или же всему виной прямое воздействие вируса на ткани и органы, связанные с метаболическим гомеостазом (бета-клетки, клетки, секретирующие другие островковые гормоны, печень, жировая ткань, мышцы, мозг, почки и т.д.)? Для ответа на эти вопросы быть информативными исследования на животных моделях, сверхэкспрессирующих или инактивированных для АПФ2 или других рецепторов SARS-CoV2. Там, где это возможно, необходимы более глубокие исследования (например, тесты на толерантность к глюкозе, гиперинсулимические или гипергликемические зажимы) у пациентов для оценки чувствительности к инсулину и чувствительности бета-клеток к глюкозе с большей точностью. Затем потребуются последующие исследования на клеточном уровне, чтобы понять молекулярные механизмы, лежащие в основе измененной функции бета (или других) клеток или действия инсулина. Наконец, потребуются клинические испытания на человеке, основанные на результатах вышеизложенного, для определения того, какие из существующих и потенциально новых методов лечения, вероятно, будут эффективными в снижении количества неотложных состояний, связанных с гликемией, а также более тяжелых проявлений COVID-19.
 

Список литературы:

 1. Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WI, Holmes EC, Garry RF. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med (2020) 26:450–2. doi: 10.1038/s41591-020-0820-9

2. Pal R, Bhansali A. COVID-19, diabetes mellitus and АПФ2: The conundrum. Diabetes Res Clin Pract (2020) 162:108132. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108132

3. Worldometer. - real time world statistics. Worldometer. Available at: http://www.worldometers.info/ (Accessed June 7, 2020).

4. Barron E, Bakhai C, Kar P, Weaver A, Bradley D, Ismail H, et al. Associations of type 1 and type 2 diabetes with COVID-19-related mortality in England: a whole-population study. Lancet Diabetes Endocrinol 8(10):813–22. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30272-2.

5. Yi Y, Lagniton PNP, Ye S, Li E, Xu R-H. COVID-19: what has been learned and to be learned about the novel coronavirus disease. Int J Biol Sci (2020) 16:1753–66. doi: 10.7150/ijbs.45134

6. Neurath MF. COVID-19 and immunomodulation in IBD. Gut (2020) 69:1335–42. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321269

7. Zhong J, Tang J, Ye C, Dong L. The immunology of COVID-19: is immune modulation an option for treatment? Lancet Rheumatol (2020). doi: 10.1016/S2665-9913(20)30120-X

8. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med (2020) 382:727–33. doi: 10.1056/NEJMoa2001017

9. Guo W, Li M, Dong Y, Zhou H, Zhang Z, Tian C, et al. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab Res Rev (2020). doi: 10.1002/dmrr.3319

10. Guan W, Liang W, Zhao Y, Liang H, Chen Z, Li Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J (2020) 55(5):2000547. doi: 10.1183/13993003.00547-2020

11. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet (2020) 395:1054–62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3

12. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature (2020) 584:430–6. doi: 10.1038/s41586-020-2521-4

13. Simonnet A, Chetboun M, Poissy J, Raverdy V, Noulette J, Duhamel A, et al. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation. Obesity (2020) 1195–9. doi: 10.1002/oby.22831

14. Bornstein SR, Rubino F, Khunti K, Mingrone G, Hopkins D, Birkenfeld AL, et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol (2020) 546–50. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30152-2

15. Caussy C, Pattou F, Wallet F, Simon C, Chalopin S, Telliam C, et al. Prevalence of obesity among adult inpatients with COVID-19 in France. Lancet Diabetes Endocrinol (2020) 30160–1. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30160-1

16. NHS England. Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England. Available at: https://www.england.nhs.uk/publication/type-1-and-type-2-diabetes-and-covid-19-related-mortality-in-england/ (Accessed June 7, 2020).

17. Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, Pichelin M, Al-Salameh A, Allix I, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia (2020) 63(8):1500–15. doi: 10.1007/s00125-020-05180-x

18. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med (2020) 8:e21. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8

19. COVID-19 Infection in People with Diabetes. touchENDOCRINOLOGY. Available at: https://www.touchendocrinology.com/insight/covid-19-infection-in-people-with-diabetes/ (Accessed April 29, 2020).

20. Drucker DJ. Coronavirus Infections and Type 2 Diabetes—Shared Pathways with Therapeutic Implications. Endocr Rev (2020) 41:457–70. doi: 10.1210/endrev/bnaa011

21. Obesity Link to Severe COVID-19, Especially in the Under 60s. Medscape. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/928836 (Accessed May 4, 2020).

22. Early study into UK Covid-19 critical care points to risk factors. Pulse Today. Available at: http://www.pulsetoday.co.uk/clinical/clinical-specialties/respiratory-/early-study-into-uk-covid-19-critical-care-points-to-risk-factors/20040459.article (Accessed May 14, 2020).

23. Luzi L, Radaelli MG. Influenza and obesity: its odd relationship and the lessons for COVID-19 pandemic. Acta Diabetol (2020) 57(6):759–64. doi: 10.1007/s00592-020-01522-8

24. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet Lond Engl (2020) 395:497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

25. Schiffrin EL, Flack JM, Ito S, Muntner P, Webb RC. Hypertension and COVID-19. Am J Hypertens (2020) 33:373–4. doi: 10.1093/ajh/hpaa057

26. Burrell LM, Johnston CI, Tikellis C, Cooper ME. АПФ2, a new regulator of the renin–angiotensin system. Trends Endocrinol Metab (2004) 15:166–9. doi: 10.1016/j.tem.2004.03.001

27. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature (2003) 426:450–4. doi: 10.1038/nature02145

28. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature (2020) 579:270–3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7

29. Li Y, Zhou W, Yang L, You R. Physiological and pathological regulation of АПФ2, the SARS-CoV-2 receptor. Pharmacol Res (2020) 157:104833. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104833

30. Stefan N, Birkenfeld AL, Schulze MB, Ludwig DS. Obesity and impaired metabolic health in patients with COVID-19. Nat Rev Endocrinol (2020) 16:341–2. doi: 10.1038/s41574-020-0364-6

31. Sardu C, Maggi P, Messina V, Iuliano P, Sardu A, Iovinella V, et al. Could anti-hypertensive drug therapy affect the clinical prognosis of hypertensive patients with COVID-19 infection? Data from centers of southern Italy. J Am Heart Assoc (2020) 0:e016948. doi: 10.1161/JAHA.120.016948

32. Batlle D, Soler MJ, Ye M. АПФ2 and Diabetes: ACE of ACEs? Diabetes (2010) 59:2994–6. doi: 10.2337/db10-1205

33. Mourad J-J, Levy BI. Interaction between RAAS inhibitors and АПФ2 in the context of COVID-19. Nat Rev Cardiol (2020) 17:313–3. doi: 10.1038/s41569-020-0368-x

34. Benner C, van der Meulen T, Cacéres E, Tigyi K, Donaldson CJ, Huising MO. The transcriptional landscape of mouse beta cells compared to human beta cells reveals notable species differences in long non-coding RNA and protein-coding gene expression. BMC Genomics (2014) 15:620. doi: 10.1186/1471-2164-15-620

35. Blodgett DM, Nowosielska A, Afik S, Pechhold S, Cura AJ, Kennedy NJ, et al. Novel Observations From Next-Generation RNA Sequencing of Highly Purified Human Adult and Fetal Islet Cell Subsets. Diabetes (2015) 64:3172–81. doi: 10.2337/db15-0039

36. Yang J-K, Lin S-S, Ji X-J, Guo L-M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol (2010) 47:193–9. doi: 10.1007/s00592-009-0109-4

37. How COVID-19 Affects the Brain. Medscape. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/928903 (Accessed May 14, 2020).

38. COVID 19 Expression Of АПФ2 Receptors In The Brain Suggest Neurotropic Damage. MaplesPub. Available at: https://www.maplespub.com/article/COVID-19-Expression-of-АПФ2-receptors-in-the-Brain-Suggest-Neurotropic-Damage#article_tab (Accessed May 14, 2020).

39. Sun J, Aghemo A, Forner A, Valenti L. COVID-19 and liver disease. Liver Int (2020) 40(6):1278–81. doi: 10.1111/liv.14470 n/a.

40. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN, et al. SARS-CoV-2 receptor АПФ2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell (2020) 181(5):1016–35.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.035

41. Shoemaker R, Tannock LR, Su W, Gong M, Gurley SB, Thatcher SE, et al. Adipocyte deficiency of АПФ2 increases systolic blood pressures of obese female C57BL/6 mice. Biol Sex Differ (2019) 10:45. doi: 10.1186/s13293-019-0260-8

42. BioGPS. - your Gene Portal System. Available at: http://biogps.org/#goto=welcome (Accessed June 8, 2020).

43. Li M-Y, Li L, Zhang Y, Wang X-S. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene АПФ2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty (2020) 9:45. doi: 10.1186/s40249-020-00662-x

44. Guo Y, Korteweg C, McNutt MA, Gu J. Pathogenetic mechanisms of severe acute respiratory syndrome. Virus Res (2007) 133:4–12. doi: 10.1016/j.virusres.2007.01.022

45. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen Q, Zhong J-C, Turner AJ, et al. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System. Circ Res (2020) 126:1456–74. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015

46. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on АПФ2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell (2020) 181:271–80. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052

47. Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C. How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes (2020). Sci AAAS. Available at: https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-body-brain-toes (Accessed April 29, 2020).

48. Moore JB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science (2020) 368:473–4. doi: 10.1126/science.abb8925

49. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med (2020) 8:420–2. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X

50. Jose RJ, Manuel A. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation. Lancet Respir Med (2020) 30216–2. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30216-2

51. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet (2020) 395:1033–4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0

52. Sanofi. Press Releases, Monday, April 27, 2020. Httpswwwsanoficomenmedia-Roompress-Releases20202020-04-27-12-58-00. Available at: https://www.sanofi.com/media-room/press-releases/2020/2020-04-27 (Accessed June 15, 2020). 12-58-00 2022288.

53. Benz K, Amann K. Thrombotic microangiopathy: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens (2010) 19:242–7. doi: 10.1097/MNH.0b013e3283378f25

54. Sharma S, Schaper D, Rayman G. Microangiopathy: Is it relevant to wound healing in diabetic foot disease? Diabetes Metab Res Rev (2020) 36 Suppl 1:e3244. doi: 10.1002/dmrr.3244

55. Gavriilaki E, Brodsky RA. Severe COVID-19 infection and thrombotic microangiopathy: success does not come easily. Br J Haematol (2020) e227–30. doi: 10.1111/bjh.16783

56. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet (2020) 395:1417–8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5

57. Campbell Courtney M. Kahwash Rami. Will Complement Inhibition Be the New Target in Treating COVID-19–Related Systemic Thrombosis? Circulation (2020) 141:1739–41. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047419

58. Leisman DE, Deutschman CS, Legrand M. Facing COVID-19 in the ICU: vascular dysfunction, thrombosis, and dysregulated inflammation. Intensive Care Med (2020) 46:1105–8. doi: 10.1007/s00134-020-06059-6

59. Becker RC. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopathy. J Thromb Thrombolysis (2020) 50:54–67. doi: 10.1007/s11239-020-02134-3

60. Xue T, Li Q, Zhang Q, Lin W, Wen J, Li L, et al. Blood glucose levels in elderly subjects with type 2 diabetes during COVID-19 outbreak: a retrospective study in a single center. medRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.03.31.20048579

61. Rayman G, Lumb A, Kennon B, Cottrell C, Nagi D, Page E, et al. Guidance on the management of Diabetic Ketoacidosis in the exceptional circumstances of the COVID-19 pandemic. Diabetes Med (2020) 37(7):1214–16. doi: 10.1111/dme.14328 n/a.

62. ADA. How COVID-19 Impacts People with Diabetes. Available at: https://www.diabetes.org/coronavirus-covid-19/how-coronavirus-impacts-people-with-diabetes (Accessed April 29, 2020).

63. Fignani D, Licata G, Brusco N, Nigi L, Grieco GE, Marselli L, et al. SARS-CoV-2 receptor Angiotensin I-Converting Enzyme type 2 is expressed in human pancreatic islet β-cells and is upregulated by inflammatory stress. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.07.23.208041 2020.07.23.208041.

64. Sardu C, D’Onofrio N, Balestrieri ML, Barbieri M, Rizzo MR, Messina V, et al. Hyperglycaemia on admission to hospital and COVID-19. Diabetologia (2020). doi: 10.1007/s00125-020-05216-2

65. Tripathy D, Daniele G, Fiorentino TV, Perez-Cadena Z, Chavez-Velasquez A, Kamath S, et al. Pioglitazone improves glucose metabolism and modulates skeletal muscle TIMP-3-TACE dyad in type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind, placebo-controlled, mechanistic study. Diabetologia (2013) 56:2153–63. doi: 10.1007/s00125-013-2976-z

66. Salem ESB, Grobe N, Elased K. Insulin treatment attenuates renal ADAM17 and АПФ2 shedding in diabetic Akita mice. Am J Physiol Renal Physiol (2014) 306:F629–39. doi: 10.1152/ajprenal.00516.2013

67. Romaní-Pérez M, Outeiriño-Iglesias V, Moya CM, Santisteban P, González-Matías LC, Vigo E, et al. Activation of the GLP-1 Receptor by Liraglutide Increases АПФ2 Expression, Reversing Right Ventricle Hypertrophy, and Improving the Production of SP-A and SP-B in the Lungs of Type 1 Diabetes Rats. Endocrinology (2015) 156:3559–69. doi: 10.1210/en.2014-1685

68. Dambha-Miller H, Albasri A, Hodgson S, Wilcox CR, Khan S, Islam NN, et al. Currently prescribed drugs in the UK that could up or downregulate АПФ2 in COVID-19 disease: A systematic review. medRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.05.19.20106856