SARS-CoV-2 и ЦНС

Введение

Коронавирусы являются самой большой группой вирусов, вызывающих респираторные и желудочно-кишечные инфекции. Они были причиной трех пандемий за последние 18 лет: SARS в 2002/2003, ближневосточный респираторный синдром (MERS) в 2012 году и, в настоящее время, COVID-19. SARS-CoV-2, этиологический агент COVID-19, является новым членом семейства коронавирусов человека. Симптомы COVID-19 могут включать жар, кашель, потерю обоняния и вкуса, воспаление горла, боль в ногах, головную боль, диарею и слабость. Хотя у большинства пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, заболевание протекает бессимптомно, или же развиваются симптомы от легкой до умеренной степени, у значимого числа пациентов развивается пневмония и тяжелая одышка, и им требуется интенсивная терапия. Поскольку острый респираторный синдром является отличительной чертой COVID-19 в тяжелой форме, большинство первоначальных исследований COVID-19 было сосредоточено на его влиянии на дыхательную систему. Однако накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 также поражает другие органы и может негативно воздействовать на различные системы организма человека. В последующих разделах статьи приводятся краткие описания недавних наблюдений, вызывающих предположения о связи между инфицированием SARS-CoV-2 и неврологическими осложнениями. Авторы текста излагают эти данные в контексте предыдущих исследований, показывающих, что различные вирусы, включая коронавирусы, могут оказывать влияние на центральную нервную систему (ЦНС).

Возможная нейротропность SARS-CoV-2

Цереброваскулярные заболевания относятся к числу сопутствующих заболеваний пациентов с подтвержденным COVID-19, у которых развиваются тяжелые респираторные осложнения [1]. Например, в исследовании Chen с соавторами сообщается о гипоксической / ишемической энцефалопатии у ~ 20% из 113 умерших пациентов с COVID-19 [2]. Недавнее исследование оценило 214 пациентов с диагнозом COVID-19 из Китая и обнаружило, что у 36% были неврологические проявления, включая острую цереброваскулярную патологию и нарушение сознания [3]; также сообщалось о случае острой геморрагической некротической энцефалопатии [4]. Другое недавнее исследование из Франции сообщило о неврологических проявлениях у 58 из 64 пациентов с COVID-19, включая энцефалопатию, выраженное возбуждение и спутанность сознания, а также проявления заболевания со стороны корково-спинномозгового пути [5]. Информация о связи между вирусными инфекциями и патологиями ЦНС не нова. Вышеупомянутые наблюдения по COVID-19 согласуются с данными о серьезных неврологических проявлениях, связанных с инфекцией MERS-CoV, полученных в Саудовской Аравии [6]. Имеющиеся данные о SARS-CoV-2, тем не менее, остаются скудными, и необходимы дополнительные исследования, направленные на выявление неврологических симптомов в популяциях пациентов с COVID-19. Также будет важно определить, обнаруживается ли только SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с неврологическими отклонениями и / или же у таких пациентов присутствуют и другие изменения СМЖ. Исследования СМЖ необходимы, в частности, для того, чтобы лучше понять нейротропизм SARS-CoV-2 и оценить, происходит ли его воздействие на ЦНС напрямую через инфекцию или же через вторичные эффекты, связанные с усилением воспалительной / провоспалительной реакции.

Коронавирусы человека и другие вирусы, воздействующие на ЦНС

Существуют описания того, что коронавирусы обладают способностью воздействия на ЦНС и вызывают неврологические изменения, включая воспаление головного мозга и энцефаломиелит [7]. Например, человеческий НCoV-OC43 был связан с фатальным энцефалитом у детей [8,9]. Существует также информация об обнаружении РНК SARS-CoV в СМЖ пациента с SARS [10]. Доклинические исследования показали, что человеческие (например, HCoV-OC43), а также животные коронавирусы попадают в ЦНС и вызывают энцефалит [7]. Кроме того, антиген и РНК коронавируса были обнаружены в ткани головного мозга человека и СМЖ у пациентов с рассеянным склерозом (РС) [11], а также коронавирусы выступали в качестве предполагаемых этиологических агентов аутоиммунной реакции ЦНС, включая РС. Есть также признаки возможного отношения к нейродегенеративным заболеваниям. Например, CoV-OC43 и CoV-229E были обнаружены в СМЖ пациентов с болезнью Паркинсона [12]. Следует отметить, что ранние доклинические исследования показали, что интраназальная / внутриглазная инокуляция у приматов [13], привела к обнаружению РНК или антигена CoV в головном мозге, а посмертный анализ показал наличие патологии головного мозга, включая воспаление и отек белого вещества. Будущие исследования могут выявить, связан ли интраназальный путь заражения с аносмией, которая описывается как частый и ранний симптом COVID-19 [14].

Исследования инвазии ЦНС нейротропными вирусами и основополагающих механизмов, приводящих к нейровоспалению и неврологическим симптомам [15, 16], могут задать направление для исследований по влиянию SARS-CoV-2 на ЦНС. Примечательно, что воспаление головного мозга, по крайней мере частично, лежит в основе поражения ЦНС, связанного с инфекцией вирусами Западного Нила, Зика и простого герпеса - состояний, при которых в ЦНС развиваются длительные воспалительные процессы. Кроме того, интенсивный системный воспалительный ответ, связанный с вирусной инфекцией, может привести к разрушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Это, в свою очередь, может создать условия, при которых циркулирующие в крови цитокины попадают в ЦНС, где они могут вызвать или усугубить нейровоспаление, приводящее к энцефалиту [16].

Возможное воздействие SARS-CoV-2 на ЦНС в долгосрочном периоде

Нейродегенеративные заболевания человека часто подразумевают растянутый во времени процесс, который может развиваться в некоторых случаях в течение нескольких десятилетий. Большое количество молодых людей во всем мире в настоящее время инфицированы или будут инфицированы вирусом SARS-CoV-2 в ближайшем будущем. Воспалительный ответ, возникающий при острой или хронической инфекции, может запускать или ускорять ранние и субклинические механизмы, лежащие в основе первичных стадий нейродегенеративных нарушений. Кроме того, поскольку данные по нейродегенеративным заболеваниям и другим вирусным инфекциям позволяют предположить, что системные медиаторы воспаления могут получить доступ к ЦНС и вызвать повреждение через нарушение функции ГЭБ, системное воспаление, вызванное инфекцией SARS-CoV-2, может также способствовать нейровоспалительным процессам и увеличивать восприимчивость к неврологическим синдромам. Таким образом, инфекции ЦНС могут способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний у лиц, уже находящихся в группе риска. Существует острая необходимость в лонгитюдных исследованиях, чтобы определить, приведет ли пандемия COVID-19 к увеличению частоты нейродегенеративных расстройств у инфицированных людей.

Заключение

Появившиеся данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 связан с неврологическими изменениями у пациентов с COVID-19 с тяжелыми клиническими проявлениями. При этом, возможны три общих сценария. А именно: воздействие SARS-CoV-2 на ЦНС может (i) напрямую привести к неврологическим изменениям, (ii) ухудшить ранее существовавшие неврологические состояния и / или (iii) увеличить восприимчивость или усугубить патологические состояния, спровоцированные иными нарушениями. Учитывая глобальный охват нынешней пандемии и высокую контагиозность SARS-CoV-2, приведенные данные вызывают обеспокоенность относительно потенциальных долгосрочных последствий COVID-19 относительно ЦНС. Авторы исследования выносят предложение о том, чтобы наблюдение за тяжелыми пациентами с COVID-19 включало тщательное многостороннее неврологическое наблюдение для оценки степени воздействия инфекции на ЦНС, так как воспалительный ответ в мозге, спровоцированный инфекцией SARS-CoV-2, может запускать долгосрочные механизмы, ведущие к широкому распространению неврологических и нейродегенеративных расстройств.

Источник

Использованные ресурсы:

1. X. Yang, et al.Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. (2020)
2. T. Chen, et al.Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ, 1091 (2020), Article m1091
3. L. Mao, et al.Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. (2020).Published online April 10, 2020. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127
4. N. Poyiadji, et al.COVID-19-associated acute hemorrhagic necrotizing encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology, 2 (2020)
5. J. Helms, et al.Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection. N. Engl. J. Med. (2020), 10.1056/NEJMc2008597
6. Y.M. Arabi, et al.Severe neurologic syndrome associated with Middle East respiratory syndrome corona virus (MERS-CoV). Infection, 43 (2015)
7. M. Desforges, et al.Human coronaviruses and other respiratory viruses: Underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system? Viruses, 12 (2019), Article E14
8. S. Morfopoulou, et al.Human coronavirus OC43 associated with fatal encephalitis. N. Engl. J. Med., 375 (2016)
9. A. Nilsson, et al.Fatal encephalitis associated with coronavirus OC43 in an immunocompromised child. Infect. Dis. (London) (2020). Published online February 18, 2020. https://doi.org/10.1080/23744235.2020.1729403
10. E.C.W. Hung, et al.Detection of SARS coronavirus RNA in the cerebrospinal fluid of a patient with severe acute respiratory syndrome. Clin. Chem., 49 (2003)
11. R.S. Murray, et al.Detection of coronavirus RNA and antigen in multiple sclerosis brain. Ann. Neurol., 31 (1992)
12. E. Fazzini, et al.Cerebrospinal fluid antibodies to coronavirus in patients with Parkinson’s disease. Mov. Disord., 7 (1992)
13. G.F. Cabirac, et al.Entry of coronavirus into primate CNS following peripheral infection. Microb. Pathog., 16 (1994)
14. S.B. Gane, et al.Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 Infection. A novel syndrome? Rhinology (2020). Published online April 2, 2020. https://doi.org/10.4193/Rhin20.114
15. M.D. Cain, et al.Mechanisms of pathogen invasion into the central nervous system. Neuron, 103 (2019)
16. M.P. Platt, et al.Th17 lymphocytes drive vascular and neuronal deficits in a mouse model of postinfectious autoimmune encephalitis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 117 (2020)