Аннотация

COVID-19 широко известен как заболевание, вызывающее респираторную дисфункцию, однако, оно также связано с массой внелегочных проявлений, таких как нарушение свертываемости крови, дисфункция миокарда и аритмия, острый коронарный синдром, острая почечная недостаточность, желудочно-кишечные расстройства, гепатоцеллюлярные повреждения, гипергликемия и кетоз, неврологические заболевания, глазные симптомы и дерматологические осложнения. Поскольку ангиотензин-превращающие ферменты (ACE2), являющиеся «воротными» рецепторами для проникновения вируса в клетку, экспрессируются во многих тканях, вероятным механизмом возникновения внелегочных патологий может быть прямое повреждение клеток вирусом. Наряду с этим существенный вклад вносят нарушения иммунных реакций и повреждения эндотелия, связанные с дисфункцией сигнальных путей от ACE2. В данном обзоре детально рассмотрены основные органоспецифические патологии, вызванные COVID-19, а также приведены рекомендации по диагностике и ведению пациентов с внелегочными проявлениями этого заболевания.

Введение

Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом-2 (SARS-CoV-2), вызывающий заболевание COVID-19 (коронавирусная болезнь 2019), на момент 24 июня 2020 привёл к развитию заболевания у более 9,5 млн. человек и стал причиной более 480 000 летальных исходов во всем мире [1]. Общеизвестно, что SARS-CoV-2 поражает легкие, вызывая пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), но в последнее время накопились данные о внелегочных проявлениях COVID-19 в большинстве органов и тканей организма [2-6]. Указанные проявления могут быть следствием не только внелегочного распространения и репликации вируса, как это наблюдается в случае других зоонозных инфекций [7], но и иммунопатологии. Для более полного представления о внелегочных процессах COVID-19 в обзоре приведены патофизиологические аспекты и клинические проявления болезни, а также новые сведения, полученные на базе Ирвингского Медицинского центра Колумбийского университета в «эпицентре» пандемии – Нью-Йорке.

Патофизиология

Считается, что SARS-CoV-2 использует механизмы распознавания рецепторов, сходные с теми, которые использовались другими вирулентными коронавирусами, такими как SARS-CoV, ставшими причиной эпидемии атипичной пневмонии в 2003 году [8-11]. Для проникновения в клетку S-белки «шипа» коронавируса взаимодействуют с рецепторами ACE2, также им требуется праймирование сериновыми протеазами, такими как TMPRSS2 [12]. Одновременная экспрессия на клеточной поверхности ACE2 и TMPRSS2 делает ткань максимально уязвимой для SARS-CoV-2. Кроме того, эффективность связывания вируса с ACE2 определяет эффективность его распространения [13]. Недавние исследования установили, что афинность связывания SARS-CoV-2 с ACE2 значительно выше, чем у SARS-CoV, что может частично объяснить повышенную вирулентность вируса [14-16].

Ключевыми механизмами полиорганного повреждения, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, являются непосредственно вирусная цитотоксичность, повреждение эндотелиальных клеток, нарушение регуляции иммунного ответа и коагуляции, а также дисфункция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (Рис. 1). Степень вклада каждого из перечисленных механизмов в патогенез COVID-19 до конца не установлена. В то время как ACE2-опосредованное проникновение, повреждение ткани и нарушение работы РААС являются прямыми следствиями действия вируса, иммунопатологии (цитокиновый шторм, нарушение микроциркуляции) возникают вторично и являются следствиями сепсиса [17].

Рисунок 1. SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева посредством взаимодействия его «шипов» с рецептором ACE2 в присутствии TMPRSS2. Основные механизмы COVID-19 включают (1) прямое повреждение клеток вирусом; (2) нарушение регуляции РААС как следствие подавления ACE2 после взаимодействия с вирусом, что приводит к снижению расщепления ангиотензина I и ангиотензина II; (3) повреждение эндотелиальных клеток и тромбовоспаление; и (4) нарушение регуляции иммунного ответа и гипервоспаление, вызванное ингибированием передачи сигналов интерферона, лимфодеплецией Т-лимфоцитов и выработкой провоспалительных цитокинов, особенно IL-6 и TNFα.

Вирусная токсичность

SARS-CoV-2 передается, главным образом, через прямое или косвенное воздействие на дыхательные пути. Повышенная тропность вируса к тканям дыхательных путей объясняется высокой экспрессией ACE2 в большинстве клеток респираторной системы, прежде всего, альвеолярных клетках II типа и паренхиме легких [18-19]. РНК вируса и его субгеномную мРНК легко обнаружить в тканях верхних дыхательных путей с помощью ПЦР с обратной транскрипцией (RT-PCR). С течением болезни вирус может распространиться в нижние дыхательные пути [20], что зачастую приводит к развитию пневмонии и ОРДС.

Исследования распространения SARS-CoV-2 в разных тканях организма обнаружили высокий титр вирусной РНК в кале [2,20], в меньшей степени – в крови и моче [21,22]. Гистопатологические данные свидетельствуют о присутствии вирусных частиц не только в глотке [21], но и в почках [21,23], миокарде [21,24], нервной системе [21] и ЖКТ [25]. Секвенирование РНК позволило обнаружить одновременную экспрессию ACE2 и TMPRSS2 в альвеолярных клетках II типа, бокаловидных клетках носового прохода, холангиоцитах, колоноцитах, кератиноцитах пищевода, эпителии ЖКТ, β-клетках поджелудочной железы, проксимальных канальцах и подоцитах почек [21,26,27,28]. Вместе эти данные свидетельствуют о том, что вирусные частицы могут напрямую поражать ткани за пределами легких, однако, механизм распространения SARS-CoV-2 по организму остается неясен.

Повреждение эндотелия и тромбоз

Как было упомянуто ранее, помимо непосредственного повреждения вирусными частицами, COVID-19 может индуцировать воспаление и увеличивать свертываемость крови 29-31]. Экспрессия ACE2 была выявлена в артериальном и венозном эндотелии, прежде всего, легких и почек [29-32]. Повреждение эндотелия в результате инфекции сопровождается местным повышением уровня фактора Виллебранда и эндотелиитом (повышением количества активированных нейтрофилов и макрофагов), что, в свою очередь, приводит к чрезмерной выработке тромбина, подавлению фибринолиза и активации каскада комплемента и, в конечном счете, приводит к возникновению микротромбов и нарушению микроциркуляции [31,33-36]. Перекрестное взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами и активация макрофагов при этом могут способствовать различным провоспалительным эффектам, таким как высвобождение цитокинов, образование внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs) и формирование фибрина и / или микротромба [37-40]. NETs, в свою очередь, повреждают эндотелий и активируют внешние и внутренние пути коагуляции. NETs обнаруживались у госпитализированных с COVID-19 пациентов (50 пациентов и 30 здоровых участников), причем повышенный нетоз положительно коррелировал с тяжестью течения заболевания [41]. На фоне острой дыхательной недостаточности вызванные гипоксией увеличение вязкости крови и активация HIF-1 сигналинга усугубляют протромботическое состояние [42]. Таким образом, возникает серьезный дисбаланс про- и антикоагуляционных механизмов [43-44]. Существует ряд свидетельств о присутствии фибринозных экссудатов и микротромбов у пациентов с COVID-19 [44-48].

Нарушение регуляции иммунного ответа

Тяжелое течение COVID-19 нередко сопровождается нарушением иммунного ответа и синдромом высвобождения цитокинов, вызванными чрезмерной активацией клеток врожденного иммунитета на фоне T-лимфопении [49]. Показано, что на фоне коронавирусной инфекции нарушается интерфероновый сигналинг, происходит активация нейтрофилов и моноцитов в качестве медиаторов гипервоспаления [50,51]. Повышенные уровни таких маркеров воспаления как C-реактивный белок, ферритин, D-димер, фибриноген, лактатдегидрогеназа и СОЭ, являются прогностическим признаком критического течения заболевания и летального исхода у пациентов с COVID-19 [4,5,52-54]. Данные показатели оказались сходными с показателями при вторичном гемофагоцитарном синдроме у пациентов, умерших в результате атипичной пневмонии [55,56]. Высокие уровни интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке крови также коррелируют с высокими уровнями фибриногена и прогнозируют более тяжелое течение COVID-19 [58-69]. В настоящее время активно ведутся клинические испытания препаратов, направленных на подавление сигнальных путей от IL-6 [55] и облегчение, тем самым, протекания заболевания. Клинические проявления нарушений работы иммунной системы у пациентов с COVID-19 представлены ниже (Таблица 1).

Нарушение функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Дисфункция РААС представляет собой еще один вероятный патофизиологический механизм повреждения тканей, связанный с инфекцией SARS-CoV-2. Работа РААС осуществляется через регуляторные пептиды, участвующие в ключевых физиологических процессах организма, таких как гомеостаз жидкости и электролитов, регуляция кровяного давления, проницаемость сосудов и рост тканей [61]. Рецептор ACE2 сам по себе является мембраносвязанной аминопептидазой, и активно вовлечен в функцию РААС. ACE2 расщепляет ангиотензин I до неактивного ангиотензина 1-9, а ангиотензин II - до ангиотензина 1-7, обладающего сосудорасширяющими, антипролиферативными и антифиброзными свойствами [62-64]. Разумеется, патофизиология SARS-CoV-2 не ограничена исключительно путями, связанными с ACE2, тем не менее, понимание отдельных органоспецифичных аспектов течения заболевания позволяет лучше понять особенности клинических проявлений COVID-19 (Рис. 2).

Рисунок 2. Легочные проявления COVID-19, такие как пневмония и ОРДС, хорошо известны. Но COVID-19 вызывает поражение и других органов. На данном рисунке кратко изложены общие внелегочные проявления COVID-19.
 

---

Гематологические осложнения

У пациентов с COVID-19 могут наблюдаться некоторые отклонения в общих анализах и тромбоэмболические осложнения. Гематологические проявления и стратегии ведения пациентов с COVID-19 представлены в Таблица 1.

Эпидемиология и клиника

Лимфопения, маркер нарушения клеточного иммунитета, является наиболее ярким прогностическим показателем протекания COVID-19, обнаруженным у 67–90% пациентов с COVID-19 [2,4-5,57,65-69]. На фоне тяжелого протекания COVID-19 отмечается значительное снижение CD4+ [70] и CD8+ [5] Т-лимфоцитов [71]. Другими менее распространенными негативными прогностическими маркерами являются лейкоцитоз (нейтрофилез), [4,5,66] и легкая в (5-36% случаев) тромбоцитопения [2,4,68,69,72]. Коагулопатия, связанная с COVID-19, характеризуется повышенными уровнями D-димера и фибриногена, незначительными отклонениями протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, а также увеличением количества тромбоцитов на начальной стадии инфекции [73]. Повышенние уровня D-димера при поступлении (до 46% госпитализированных пациентов) связано с более длительным пребыванием в стационаре и повышенным риском летального исхода [2,4,5,53,54,74,75].

О тромботических осложнениях (в 30% случаев) впервые стало известно из отделений интенсивной терапии (ОИТ) в Китае [76] и Нидерландах [77]. Наряду с этим в исследованиях США, Италии и Франции сообщалось о случаях тромбоза внутривенных катетеров и экстракорпоральных контуров, а также об окклюзии артериальных сосудов, в т.ч. остром инфаркте миокарда, острой ишемии конечностей и инсульте у пациентов в критическом состоянии [78-82]. Последующие исследования во Франции и Италии свидетельствовали о высокой частоте тромбоэмболических осложнений у пациентов в критическом состоянии с COVID-19 (17–22%), несмотря на профилактическую антикоагулянтную терапию [80,83-85]. Действительно, в когорте из 107 пациентов, поступивших в ОИТ с COVID-19, частота легочной эмболии оказалась значительно выше, чем у пациентов, поступивших в то же отделение за сопоставимый временной интервал в 2019 году (20,6% против 6,1% соответственно) [86]. Кроме того, многочисленные небольшие исследования, в которых пациенты в критическом состоянии с COVID-19 регулярно проходили скрининг на тромботические осложнения, продемонстрировали высокую частоту подобных осложнений (69-85%), несмотря на проведение профилактики тромбообразования [83,87-88]. Разница в частоте случаев тромботических осложнений может объясняться разными схемами профилактические мероприятий и графиков скрининга.

Патофизиология

Предполагаемые механизмы возникновения лимфопении включают прямое цитотоксическое действие вируса, связанное с ACE2-зависимым или ACE2-независимым проникновением в лимфоциты [29,89-90], апоптоз лимфоцитов [50,91-92] и ингибирующее действие молочной кислоты на их пролиферацию [93]. Кроме того, для SARS и COVID-19 характерны атрофия селезенки и повсеместное разрушение лимфоидных тканей [89,94]. Считается, что лейкоцитоз, особенно нейтрофилез, являются следствием гипервоспалительного ответа на SARS-CoV-2 и/или вторичные бактериальные инфекции [67]. Аномально высокие уровни D-димера и фибриногена в крови на ранних стадиях инфекции отражают гипервоспаление, а не диссеминированное внутрисосудистое свертывание, которое обычно наблюдается на поздних стадиях заболевания [77,80].

Неконтролируемое воспаление, наряду с гипоксией и прямыми повреждающими вирусными эффектами, вероятно, способствуют высокой частоте тромботических осложнений при COVID-19. Повышенная экспрессия ACE2 в эндотелиальных клетках только усугубляет порочный круг эндотелиита, который способствует тромбовоспалению [29]. Все эти гемостатические и воспалительные изменения, сопряженные с повреждением и активацией эндотелия, создают протромботическую среду, по-видимому, более серьезную, чем при других вирусных заболеваниях [86,95-96].

Помимо макротромботических явлений происходит тромбоз in situ в мелких сосудах легких (легочная внутрисосудистая коагулопатия), который по-прежнему требует дальнейшего изучения [97]. Результаты вскрытия пациентов, умерших в результате COVID-19 продемонстрировали высокую частоту микрососудистых и макрососудистых тромбозов, особенно в малом круге кровообращения [29,98-100]. Согласно немецким исследованиям, альвеолярные капиллярные микротромбы встречаются в девять раз чаще у людей, умерших от COVID-19, чем у тех, кто умер от гриппа [29]. Микротромбы и микроангиопатические патологии, связанные с местными кровоизлияниями, отмечались при вскрытии десяти афроамериканских пациентов из Нового Орлеана (Луизиана, США), умерших в результате COVID-19 [100].

Практические рекомендации

Международное общество гемостаза и тромбоза рекомендует проводить продольную оценку общего анализа крови с определением уровней лейкоцитов, D-димера, а также протромбинового времени и фибриногена у госпитализированных пациентов COVID-19 [101]. Отслеживание показателей воспаления может помочь в прогнозировании клинических исходов и эффективности терапии. Кроме того, для всех госпитализированных пациентов с COVID-19 желательно проведение оценки риска венозной тромбоэмболии [102]. При назначении фармакологической профилактики следует учитывать отсутствие абсолютных противопоказаний. В некоторых учреждениях уже введена профилактика более высокими дозами антикоагулянтов даже в отсутствие признаков тромбоза. Применение парентеральных антикоагулянтов (таких как низкомолекулярный или нефракционированный гепарин) предпочтительнее пероральных, благодаря меньшему периоду полураспада и обратимости действия при риске взаимодействия с другими лекарствами, например, ритонавиром или азитромицином [102].

Методика проведения профилактики тромботических осложнений и терапии пациентов с выраженной коагулопатией до сих является предметом активных дискуссий [73,103]. Ретроспективный анализ выявил более низкие показатели смертности среди пациентов с COVID-19, получавших антикоагулянтную терапию, однако, данное исследование проводилось в одном центре, поэтому его результатов недостаточно для повсеместного введения такой стратегии [104]. По данному вопросу в настоящее время активно проводятся рандомизированные клинические испытания.

Таблица 1. Гематологические и иммунные проявления COVID-19. Лабораторные показатели и практические рекомендации.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Подсчет клеток: лимфопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, тромбоцитопения. Маркеры воспаления: повышение СОЭ, C-реактивного белка, ферритина, IL-6, лактатдегидрогеназы. Коагуляция: повышение уровней D-димера и фибриногена; ускорение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени. Артериальные тромботические осложнения: инфаркт миокарда, ишемический инсульт, острая ишемия брыжейки и конечностей. Венозные тромботические осложнения: тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Катетер-ассоциированный тромбоз: тромбоз артериальных и венозных катетеров и экстракорпоральных контуров. Синдром высвобождения цитокинов: высокая температура тела, гипотония, полиорганная недостаточность.

COVID-19-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Выполнить продольную оценку количества клеток, маркеров воспаления и показателей коагуляции у госпитализированных пациентов [101]. В отсутствии тромбоэмболии предложить участие в клинических испытаниях для оценки пользы и безопасности профилактической дозы или терапевтической дозы препаратов [36]. При наличии признаков гипервоспаления, рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях, исследующих эффективность целевых ингибиторов воспалительных цитокинов (например, IL-6 и IL-1) или их сигнальных путей [55]. Глобальная иммуносупрессия кортикостероидами может быть полезна в критических состояниях, связанных с цитокиновым штормом [55].

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Провести плановую оценку риска венозной тромбоэмболии у всех госпитализированных пациентов. Тщательно рассмотреть возможность фармакологической профилактики венозной тромбоэмболии при отсутствии абсолютных противопоказаний (активное кровотечение или тяжелая тромбоцитопения). Предпочтительно использование низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина по сравнению с пероральными антикоагулянтами. При определении подходящей дозы и вида препаратов для профилактики тромбообразования важно учитывать состояние функции печени и почек Рассмотреть возможность расширенной тромбопрофилактики после госпитализации для отдельных пациентов, особенно для тех, у кого в анамнезе присутствовали угрожающие состояния.

 

---

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы

Клинические проявления и рекомендации, касающиеся сердечно-сосудистой системы, представлены в Таблице 2.

Эпидемиология и клиника

SARS-CoV-2 напрямую или косвенно может вызывать сердечно-сосудистые осложнения, такие как повреждение миокарда, острый коронарный синдром (ОКС), кардиомиопатия, нарушение сердечного ритма, острая сердечная недостаточность и кардиогенный шок [105,106].

Повреждение миокарда и сопутствующее повышение сердечных биомаркеров до 99-го перцентиля максимального референсного уровня наблюдалось у 20-30% госпитализированных пациентов с COVID-19, а среди пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями эти показатели встречались в более, чем 55% случаев [3,107]. Повышение уровня тропонина у госпитализированных пациентов был ассоциирован с более тяжелым течением заболевания и худшими исходами [3,107]. В 7-33% случаев пациентов в критическом состоянии встречалась бивентрикулярная кардиомиопатия [52,65]. Сообщалось также об изолированной недостаточности правого желудочка как на фоне подтвержденной тромбоэмболии легочной артерии, так и без нее [108,109]. В исследовании с участием 138 пациентов в г.Ухань (Китай) случаи сердечной аритмии, в т.ч. фибрилляции предсердий, блокады сердца и желудочковой аритмии, встречались у 17% госпитализированных пациентов и у 44% пациентов, находившихся в отделениях интенсивной терапии [110]. Многоцентровое когортное исследование в Нью-Йорке (n=4250) выявило удлинение корригированного интервала QT (QTc) (>500 мс) у 6% пациентов с COVID-19 [111]. Среди 393 пациентов с COVID-19 из отдельной когорты Нью-Йоркского исследования предсердные аритмии были более распространены у пациентов, которые нуждались в искусственной вентиляции легких, чем у тех, кому она не требовалась (17,7% против 1,9%) [68]. Отчеты из Ломбарди (Италия) свидетельствуют об увеличении частоты внебольничной остановки сердца во время пандемии COVID-19 2020 года почти на 60% по сравнению с аналогичным периодом времени в 2019 году. Не исключено, что причина таких исходов заключается не только в COVID-19, но и в нежелании пациентов своевременно обращаться за медицинской помощью [112].

Патофизиология

В основе патофизиологических процессов сердечно-сосудистых осложнений COVID-19, по-видимому, лежит множество различных факторов. Известно, что ACE2 экспрессируются в большом количестве в кардиомиоцитах, фибробластах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках [32,113], делая их уязвимыми для прямого вирусного повреждения. Одной из причин сердечно-сосудистой дисфункции рассматривается миокардит, развитие которого может быть связано с высокой вирусной нагрузкой. В ряде исследований сообщалось о присутствии вирусных частиц в миокарде [21,25,99], в других отчетах, наоборот, описывалось присутствие в сердечной ткани воспалительного инфильтрата, но без вирусных частиц [114,115]. Однако, выявленные вирусные частицы и воспаление в эндотелии у пациентов с циркуляторной недостаточностью и инфарктом миокарда свидетельствуют в пользу гипотезы вирусной инфекции, как основного механизма развития осложнений [31]. Еще одним механизмом повреждения миокарда может быть синдром системного воспалительного ответа (цитокиновый шторм) [17]. Кроме того, у пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень ACE2 нередко повышен, что потенциально может предрасполагать их к тяжелой форме COVID-19 [116,117]. Изолированная дисфункция правого желудочка может развиваться вторично в результате повышения сосудистого давления в легких, ОРДС [118], тромбоэмболии легочной артерии [10,109] или непосредственно при вирусном повреждении эндотелия и гладкомышечной ткани [31].

Другие потенциальные причины повреждения миокарда, не специфичные для COVID-19, включают тяжелую ишемию или инфаркт у пациентов с предшествовавшими коронарными заболеваниями, стресс-опосредованную дисфункцию миокарда, кардиомиопатию, вызванную тахикардией, и «оглушение» миокарда после реанимации или длительной гипотонии.

Пациенты с вирусными инфекциями в целом подвержены риску инфаркта миокарда [119], но в случае COVID-19 этот риск существенно выше в связи выраженной гиперкоагуляцией. Кроме того, в условиях тяжелой гипоксии, нестабильной гемодинамики и миокардита, сложно отличить инфаркт миокарда, вызванный отрывом атеросклеротической бляшки (1 тип) от некроза в результате недостаточной доставки кислорода (2 тип) [120]. Эта проблема стала очевидной в недавней серии случаев 18-ти пациентов, у которых наблюдалось повышение сегмента ST на ЭКГ, однако у 10 из них оказалось некоронарное повреждение миокарда [78].

Практические рекомендации

В настоящее время предметом активных дискуссий является применимость ингибиторов ACE2 или блокаторов рецепторов ангиотензина II (ARB) при профилактике и лечении COVID-19. Некоторые исследователи заявляют об их протективном действии [121,122], другие – о повышении восприимчивости к SARS-CoV-2 [61,123,124]. Особенно остро этот вопрос стоит для пациентов с гипертонией, сердечной недостаточностью и/или сахарным диабетом, для которых характерно тяжелое течение COVID-19 [125]. Не существует единого мнения о связи ингибиторов ACE2 и ARB с тяжестью протекания заболевания: одни крупные исследования не обнаружили никакой закономерности [126-128], другие свидетельствуют о более легком течении заболевания [129-131]. Тем не менее, исследователи и ряд международных кардиологических сообществ согласны с тем, что нельзя немедленно отметить прием этих препаратов для всех пациентов [132,133].

В отношении острого коронарного синдрома, было разработано несколько фундаментальных рекомендаций [134,135]. Для большинства пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST предпочтительным подходом является чрескожное коронарное вмешательство, но может быть целесообразной и фибринолитическая терапия [136]. Эхокардиография на месте оказания медицинской помощи может помочь выявить локальные аномалии движений стенки и принять решение о катетеризации сердца. Менее срочные или факультативные процедуры следует отложить, с целью минимизировать риск передачи вирусной инфекции [105,134,135,137]. До приема препаратов, удлиняющих интервал QTc, важно определить его базовое значение [138]. К сожалению, выявление дисфункции миокарда у пациентов с COVID-19 является непростой задачей ввиду невозможности использования методов визуализации сердца, инвазивной ангиографии, гемодинамических оценок и взятия биопсии миокарда из-за высокого риска распространения инфекции [139,140].

Таблица 2 Сердечно-сосудистые осложнения COVID-19

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Миокардит Аритмия: фибрилляция и трепетание предсердий, синусовая тахикардия, синусовая брадикардия, удлинение QTc (часто индуцируется лекарством), пируэтная тахикардия (torsades de pointes), внезапная сердечная смерть, безимпульсная электрическая активность Кардиомиопатия: бивентрикулярная, изолированная дисфункция правого или левого желудочка Кардиогенный шок

COVID-19-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Не отменять рутинно ингибиторы ACE2 или блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB) у пациентов на домашнем лечении; проводить индивидуальную оценку рисков [132-133]. Проводить ЭКГ или мониторинг пациентам со средним и высоким риском развития пируэтной тахикардии, которые получают препараты, удлиняющие интервал QTc [138]. Осторожно подходить к таким методам диагностики, как визуализация сердца, инвазивная оценка гемодинамики и эндомиокардиальная биопсия, с целью минимизировать риск вирусной передачи [139-140]. Для большинства пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) предпочтительно чрескожное коронарное вмешательство. Рассмотреть возможность проведения фибринолитической терапии [134-136].

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Использовать неинвазивные оценки гемодинамики и измерение концентраций лактата, тропонина и бета-натрийуретического пептида. Ограничить использование обычной эхокардиографии при инфузионной терапии, применении вазоактивных агентов и механической поддержке кровообращения. Минимизировать инвазивный гемодинамический мониторинг. Допустимо в случае пациентов со смешанным вазодилататорным и кардиогенным шоком. Проводить ультразвуковое исследование на месте оказания медицинской помощи для оценки локальных аномалий движения стенки, с целью дифференциальной диагностики инфаркта миокарда 1-го типа от миокардита. При высоком риске острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (NSTEACS), например, по шкале GRACE >140, рекомендуется ранняя катетеризация и реваскуляризация. При низком риске NSTEACS, особенно, если нет подозрений на инфаркт миокарда 1 типа, проводить медикаментозную терапию. Проводить мониторинг и коррекцию электролитных нарушений для снижения риска аритмии.

 

---

Осложнения со стороны выделительной системы

Клинические проявления и рекомендации, касающиеся выделительной системы, представлены в Таблице 3.

Эпидемиология и клиника

Острое почечное повреждение (ОПП) является довольно распространенным осложнением COVID-19 и связано с высокой смертностью [141,142]. В Китае зарегистрированная частота ОПП у госпитализированных пациентов с COVID-19 находилась в пределах от 0,5% до 29% [2,4,5,142] в течение 7–14 дней после госпитализации [5,142]. Исследования, проведенные в США, выявили более высокую частоту ОПП. Среди 5500 пациентов, поступивших с COVID-19 в больницы Нью-Йорка, ОПП развилось в 37% случаев, причем 14% пациентов нуждались в диализе [143]. Около у трети ОПП было диагностировано в течение 24 часов после поступления. Все перечисленные показатели значительно превышают, показатели, которые наблюдались во время эпидемии атипичной пневмонии SARS-CoV [144]. Среди тяжелобольных жителей Нью-Йорка ОПП встречалось в 78-90% случаев [53,54,111,143,145]. Из 257 пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии в ходе Нью-Йоркого исследования 31% получал заместительную почечную терапию (ЗПТ) [54]. Более того, гематурия выявлялась почти у половины пациентов с COVID-19 [143], а протеинурия – у 87% пациентов с тяжелым течением COVID-19 [54]. Даже среди пациентов без ОПП были распространены гиперкалиемия и ацидоз – электролитные нарушения, связанные с повышенным клеточным метаболизмом. Смертность от COVID-19 среди пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и реципиентов почечного трансплантата гораздо выше, чем среди населения в целом [146-148].

Патофизиология

Существует ряд причин развития ОПП, характерных именно для COVID-19. Во-первых, SARS-CoV-2 может напрямую инфицировать почечные клетки, что подтверждается данными гистопатологии и наличием рецепторов ACE2 [23,27,32]. Патогистологические данные свидетельствуют об остром повреждении почечных канальцев, диффузной агрегации эритроцитов и обструкции перитубулярных и клубочковых капилляров [21,23]. С помощью электронной микроскопии удалось визуализировать вирусные частицы с характерными шипами в канальцевом эпителии, подоцитах и эндотелиальных клетках клубочковых капилляров [21,23,31]. Во-вторых, присутствие лимфоцитарного эндотелиита в почках может свидетельствовать о вторичном нарушении микроциркуляции [31]. В-третьих, подобно тяжелому течению гриппа, цитокиновый шторм может вносить свой вклад в возникновение ОПП [149]. Высказывались предположения, что цитокиновый шторм может быть основной причиной «вирусного сепсиса» и полиорганной недостаточности [17]. Также, на фоне COVID-19 происходит повреждение клубочков, опосредованное иммунными комплексами с вирусным антигеном или специфическими иммунными эффекторными механизмами, это отражается в развитии коллапсирующего фокального сегментарного гломерулосклероза у людей, инфицированных SARS-CoV-2 с рядом вариаций APOL1 (гена, кодирующего аполипопротеин L1) [150-152]. Наконец, хотя протеинурия не является типичным проявлением ОПП, преходящая тяжелая альбуминурия может возникать в результате дисфункции эндотелия или прямого повреждения подоцитов. Возможно также, что тяжелое повреждение проксимальных канальцев приводит к нарушениям рецептор-опосредованного эндоцитоза, что и вызывает протеинурию [23]. Помимо всего вышеперечисленного, возможны и общие причины ОПП, такие как ОРДС, рабдомиолиз, обезвоживание и интерстициальный нефрит [153].

Практические рекомендации

При поступлении пациентов с COVID-19 желательно провести анализ мочи и оценить уровни белка и креатинина, поскольку протеинурия и гематурия, по-видимому, связаны с более тяжелым клиническим течением и высокой смертностью [142,154]. Учитывая высокую распространенность ОПП на момент госпитализации, особое внимание следует уделять оптимизации объема жидкостей в организме для предотвращения преренальной ОПП, избегая при этом гиперволемии, которая может ухудшить респираторный статус пациента. В руководстве по оказанию помощи при сепсисе на фоне критического течения COVID-19 приводится консервативная стратегия жидкостной реанимации, однако, такие рекомендации имеют слабую доказательную базу [155]. Резкое увеличение потребности в ЗПТ для пациентов в критическом состоянии требует разумного распределения ресурсов, включая использование общих протоколов непрерывной ЗПТ, продуманное размещение пациентов и проведение перитонеального диализа отдельным пациентам [156].

Таблица 3. Осложнения со стороны выделительной системы при COVID-19

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОПП Электролитные нарушения (в т.ч. гиперкалиемия, гипонатриемия и гипернатриемия) Протеинурия Гематурия Метаболический ацидоз Тромбоз экстракорпоральных контуров, используемых при ЗПТ

COVID-19-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При поступлении пациента выполнить анализ мочи, оценить соотношение белка и креатинина, с целью прогноза тяжести течения заболевания [142,154]. Рассмотреть возможность применения эмпирических низких доз системных антикоагулянтов в начале и при ежедневном проведении ЗПТ [157]. Рассмотрите возможность совместного размещения пациентов, которым требуется ЗПТ, придерживаться общих протоколов ЗПТ [156]. Для минимизации задействованного персонала, рассмотреть возможность проведения перитонеального диализа [156].

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Разрабатывать индивидуальные стратегии поддержания баланса жидкости в организме, ориентируясь на маркеры гидратации (лактат в сыворотке крови, электролиты мочи, показатели гемодинамики) и функции легких, миокарда и почек. Рассмотреть возможность непрерывной ЗПТ пациентам в тяжелом состоянии с ОПП и/или серьезными или опасными для жизни метаболическими осложнениями, не поддающимися лечению.

 

---

Желудочно-кишечные симптомы
Клинические проявления и рекомендации, касающиеся ЖКТ, представлены в Таблице 4.

Эпидемиология

Частота осложнений COVID-19 со стороны ЖКТ колеблется в пределах 12-61% [5,158-161]. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта связаны лишь с более продолжительным течением заболевания, но не со смертностью [158,160]. Согласно недавнему метаанализу 29 исследований (большинство из которых было проведено в Китае), вызванные инфекцией нарушения функции ЖКТ включают анорексию (21%), тошноту и/или рвоту (7%), диарею (9 %) и боли в животе (3%) [160]. Исследования, проводимые в США, сообщают о более высокой распространенности этих симптомов (анорексия – 34,8%; диарея – 33,7%; тошнота – 26,4%) [161]. Наличие желудочно-кишечных симптомов у пациентов с подозрением на COVID-19 связано с 70% риском, что диагноз подтвердится (согласно данным больниц Нью-Йорка). Желудочно-кишечные кровотечения в этом же исследовании наблюдались редко, несмотря на наличие таких типичных факторов риска, как ИВЛ, тромбоцитопения или системная антикоагуляция [162].

Патофизиология

Множество факторов оказывает влияние на появление симптомов COVID-19 со стороны ЖКТ. Первой причиной может быть непосредственное повреждение тканей вирусом, поскольку ACE2 присутствуют в железистых клетках кишечника [20,25,163,164], и белки вирусного капсида обнаруживались в эпителии желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки, а также в железистых энтероцитах [25]. С вероятностью 54% вирусная РНК выделялась из образцов кала [160]. Сообщалось также о выделении живых вирусных вирионов с калом даже после исчезновения симптомов заболевания, что может свидетельствовать о фекальном пути передачи инфекции [25]. Кроме того, гистопатологические данные о диффузном эндотелиальном воспалении в сосудах подслизистой основы тонкого кишечника и брыжеечной ишемии дают основание предположить наличие микрососудистых повреждений тонкого кишечника [31]. Присутствие инфильтрата плазматических клеток и лимфоцитов, а также интерстициального отека в собственной пластинке желудка, двенадцатиперстной и прямой кишке пациентов может свидетельствовать о воспалительном повреждении тканей [25]. Также была выдвинута гипотеза о том, что вызванное вирусом изменение кишечного микробиома может способствовать развитию желудочно-кишечных симптомов и тяжелому течению заболевания [165].

Практические рекомендации

В текущих многосторонних рекомендациях подчеркивается важность избегания диагностической эндоскопии по несрочным причинам во время пандемии COVID-19 [166,167]. Допускается проведение этой процедуры пациентам с COVID-19 в случае кровотечения из верхних отделов ЖКТ или обструкции желчных путей. Во время пандемии COVID-19 в больницах Нью-Йорка эндоскопическое исследование проводилось при сниженном уровне гемоглобина и после переливания больших объемов крови [168] как зараженным, так и COVID-19-отрицательным пациентам. Вероятно, такая ситуация создавалась из-за нежелания первых выполнять эндоскопию и нежелания вторых приходить в больницу. У пациентов с желудочно-кишечными симптомами COVID-19, чаще всего, подтверждается [160], поэтому возможна дифференциальная диагностика даже в отсутствие респираторных симптомов. Пациентов с диареей, тошнотой и/или рвотой крайне желательно протестировать на COVID-19 в первую очередь [162].

Таблица 4. Желудочно-кишечные и гепатобилиарные симптомы COVID-19

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе, анорексия Редко: ишемия брыжейки и желудочно-кишечные кровотечения Лабораторные маркеры: повышенные уровни печеночных трансаминаз и билирубина, низкий сывороточный альбумин.

COVID-19-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При отсутствии респираторных, но с желудочно-кишечными симптомами заподозрить COVID-19 [160]. Выполнение тестов на SARS-CoV-2 пациентам с респираторными и желудочно-кишечными симптомами приоритетные в случае если количество тестов ограничено [162]. Прибегать к диагностической эндоскопии только в крайнем случае (сильные желудочно-кишечные кровотечения, обструкция желчных путей) [166,167]. Проводить продольный мониторинг печеночных трансаминаз, особенно у пациентов, получающих экспериментальное лечение; однако низкие уровни не обязательно должны быть противопоказанием к лечению [174].

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Не проводить лишних тестов на уровень аминотрансфераз, если они повышены менее, чем в пять раз по сравнению с верхним пределом нормы или нет дополнительных симптомов (гипербилирубинемия, боль в правом верхнем квадранте, гепатомегалия). Оценить наличие других возможных причин аномального биохимического состава печени, таких как инфекция другими вирусами (гепатиты A, B или C), миозит, повреждение сердца или ишемия.

 

---

Симптомы со стороны гепатобилиарной системы

Клинические проявления и рекомендации относительно гепатобилиарной системы, представлены в Таблице 4.

Эпидемиология и клиника

Гепатоцеллюлярные повреждения встречаются у 14-53% пациентов с COVID-19 в критическом состоянии [2,4,5,65,66]. Уровень аминотрансфераз повышается, но не более, чем в пять раз выше нормы. Сообщалось также о редких случаях тяжелого острого гепатита [169,170]. В недавнем систематическом обзоре, включающем 12 исследований, сообщалось о частоте нарушений работы печени на уровне 19% (95%. ДИ 9–32) и о связи с тяжестью протекания заболевания [160]. Повышенный уровень билирубина в крови при поступлении в больницу также может быть показателем тяжести заболевания и прогнозировать ухудшение состояния пациента до критического [171,172], хотя характер продольных изменений билирубина при длительном ОРДС до сих пор не ясен.

Патофизиология

SARS-CoV-2 оказывать прямое повреждающее действие на желчные протоки, связываясь с ACE2 на поверхности холангиоцитов [170]. Гипервоспаление на фоне цитокинового шторма и вызванные гипоксией метаболические нарушения также вовлечены в повреждение печени [17]. Возможно также фармакологическое повреждение печени, вызванное приемом противовирусных препаратов, таких как ремдесивир, лопинавир и тоцилизумаб [17, 159, 173]. В проспективном клинико-патологической исследовании с участием 11 пациентов из Австрии у всех пациентов наблюдалась пролиферация клеток Купфера, а хронический застой в печени – у 8 пациентов. Другие гистопатологические изменения в печени включают стеатоз печени, портальный фиброз, присутствие лимфоцитарного инфильтрата, пролиферацию протоков, лобулярный холестаз, острый некроз гепатоцитов, а также тромбоз центральной вены [98].

Практические рекомендации

В соответствии с руководством, выпущенным Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени, не рекомендуется проводить дополнительные диагностические тесты на уровень аминотрансферазы, если нет подозрений на патологии, требующие дополнительного вмешательства, такие как гипербилирубинемия, боль в области подреберья и гепатомегалия [174]. Следует учитывать другие связанные с COVID-19 причины повышения печеночных биомаркеров, например, миозит, повреждение сердца (в сочетании с повышением тропонина), ишемию, синдром высвобождения цитокинов и наличие инфекции другими вирусами. Рекомендуется продольное отслеживание уровня печеночных трансаминаз, особенно у пациентов, получающих экспериментальные препараты, такие как ремдесивир, лопинавир и тоцилизумаб. Небольшое повышение уровня трансаминаз не обязательно должно считаться противопоказанием к их применению [174].
 

---

Эндокринные нарушения

Пациенты с ранее существовавшими эндокринными нарушениями предрасположены к более серьезным проявлениям COVID-19, однако такие расстройства на фоне инфекции могли выявляться, даже если раньше их не было. Клинические проявления и рекомендации относительно нарушений эндокринной системы представлены в Таблице 5.

Эпидемиология и клиника

Пациенты с сахарным диабетом и/или ожирением подвержены риску более тяжелого протекания COVID-19 [125]. Согласно отчету Центра по контролю за заболеваниями в США, 24% госпитализированных пациентов и 32% пациентов, находившихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ), страдали сахарным диабетом [125]. Данные по 257 тяжелобольным пациентам, госпитализированным в учреждение, оказывающее третичную медицинскую помощь в Нью-Йорке, сообщают о том, что 36% поступивших страдали сахарным диабетом и 46% ожирением [54]. Аналогичные наблюдения были получены в Китае и Италии, была продемонстрирована связь сахарного диабета с тяжелым течением COVID-19 и летальным исходом [2,175,176]. Кроме того, у пациентов, госпитализированных с COVID-19 нередко наблюдались нарушения метаболизма глюкозы: гипергликемия, эугликемический кетоз и классический диабетический кетоацидоз. Согласно китайскому ретроспективному исследованию, среди 658 пациентов, госпитализированных с COVID-19, у 6,4% был выявлен кетоз, не сопровождаемый лихорадкой или диареей. У 64% из этих пациентов диабета не было (средний уровень гликированного гемоглобина в этой группе составлял 5,6%) [177].

Патофизиология

В основе тяжелого течения COVID-19, сопровождаемого усилением гипергликемии и кетоза может лежать несколько механизмов. Повышенные на фоне SARS-CoV-2 уровни цитокинов могут вызывать нарушения функции и апоптоз β-клеток поджелудочной железы [178] и, как следствие, приводить к снижению выработки инсулина и кетозу. Существуют упоминания о возможной экспрессии ACE2 в поджелудочной железе [179-181], что могло бы вызывать прямое повреждение β-клеток, как было показано ранее на инфекции SARS-CoV [179]. Другим возможным механизмом развития гипергликемии, по предположению учёных, может быть ускоренное расщепление жира, однако все ещё ведутся исследования по данному вопросу [177]. Другим патогенным фактором, может быть изменения в регуляции иммунного ответа [182-184], повышение уровня контррегуляционных гормонов, которые стимулируют выработку глюкозы печенью, снижают секрецию инсулина, вызывают кетогенез и инсулинорезитентность [185,186]. Основные внелегочные проявления COVID-19, от почечной и сердечной недостаточности, повреждения гепатоцитов до протромбических и коагулопатических состояний, могут быть связаны диабетическими осложнениями [187].

Еще одним фактором риска тяжелого протекания COVID-19 является ожирение [188]. Помимо ассоциации с диабетом, ожирение может отрицательно влиять на легочную функцию через уменьшение объема и растяжимости легких, а также через повышение сопротивления дыхательных путей [189,190]. Кроме того, ожирение может быть связано с изменениями уровней цитокинов, хемокинов и адипокинов, в т.ч. провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-6, IL-8, лептин и адипонектин) [189-191], которые потенциально усугубляют воспалительные реакции.

Практические рекомендации

У пациентов с COVID-19, которые обращаются с гипергликемией и/или кетоацидозом, следует оценить уровень гликированного гемоглобина для исключения сахарного диабета. С точки зрения логистики лечение диабетического кетоацидоза представляет собой повышенный риск для медицинского персонала из-за необходимости ежечасной проверки уровня глюкозы, когда пациенты находятся под инсулиновой капельницей. Лучшим решением этой проблемы может быть удаленный мониторинг уровня глюкозы. Допускается индивидуальный подход к альтернативным протоколам подкожного введения инсулина пациентам с легким и умеренным диабетическим кетоацидозом [192].

Таблица 5. Эндокринные нарушения, вызванные COVID-19.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Гипергликемия Кетоацидоз, в том числе у пациентов с диабетом в анамнезе или без диабета Эугликемический кетоз Тяжелое течение COVID-19 у пациентов с ранее существовавшим сахарным диабетом и/или ожирением

COVID-19-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Рассмотреть возможность проверки кетонов в сыворотке крови у пациентов с гипергликемией, принимающих ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров [177]. Измерить уровень гликированного гемоглобина у пациентов без сахарного диабета в анамнезе, но с гипергликемией и/или кетоацидозом. Рассмотреть возможность введения индивидуальных альтернативных протоколов для подкожного введения инсулина у отдельных пациентов с легким и умеренным диабетическим кеотацидозом [192].

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Выявить и начать быстрое лечение диабетического кетоацидоза с помощью стандартных протоколов в условиях гипергликемии. Рассмотреть возможность непрерывного отслеживания уровня глюкозы у пациентов, которым требуется капельное введение инсулина (с целью избежать ежечасной проверки уровня глюкозы). Рассмотреть возможность увеличения дозировки инсулина у пациентов, получающих стероиды. Избегать пероральных гипогликемических средств из-за риска повреждения почек (метформин, тиазолидиндионы), эугликемического диабетического кетоацидоза (ингибиторы белков транспорта натрия и глюкозы), сердечных и гипогликемических осложнений (сульфонилмочевины), снижения опорожнения желудка и моторики ЖКТ, если это может вызвать аспирацию у интурбированных пациентов (агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1).

 

---

Неврологические и офтальмологические проявления COVID-19

В последнее время появляется все больше сообщений о неврологических осложнениях, вызванных COVID-19. Неврологические и офтальмологические проявления COVID-19 и рекомендации по лечению кратко изложены в Таблице 6.

Эпидемиология и клиника

Подобно атипичной пневмонии и ближневосточному респираторному синдрому [193,194], у COVID-19 есть ряд неврологических проявлений. Анализ 214 пациентов с тяжелой формой COVID-19 показал, что неврологические симптомы наблюдались в 36% случаев [195]. У госпитализированных пациентов отмечается ряд легких неспецифических неврологических симптомов, в т.ч. головная боль (8-42%), головокружение (12%), миалгия и / или усталость (11-44%), анорексия (40%), аносмия (5%) и агевзия (5%) [69,75,110]. В амбулаторных условиях эпидемиология может отличаться [2,196,197]. Более тяжелыми осложнениями COVID-19 являются острое нарушение мозгового кровообращения (6% тяжелобольных пациентов) [81,198] и спутанность/нарушение сознания (8-9%) [195,199]. Существуют упоминания о развитии острой демиелинизирующей полинейропатии (синдрома Гийена-Барре) [200,201]. Описывались также единичные случаи менингоэнцефалита [79], синдрома задней геморрагической обратимой энцефалопатии [202] и острой некротической энцефалопатии ствола мозга и базальных ганглиев [203, 204]. Наиболее распространенными офтальмологическими осложнениями COVID-19 являются гиперемия конъюнктивы, конъюнктивит и изменения сетчатки [2, 206, 207].

Патофизиология

Атипичная пневмония и ближневосточный респираторный синдром обладают нейроинвазивным и нейротропным действием [193,194]. Возможна прямая вирусная инфекция нервной паренхимы: SARS-CoV-2 может проникать в центральную нервную систему (ЦНС) через слизистую оболочку носа, решетчатую пластинку и обонятельную луковицу или через ретроградный аксональный транспорт. Назальный эпителий активно экспрессирует ACE2 [18, 28], что может объяснять изменения вкуса и запаха у большинства амбулаторных пациентов с COVID-19 [196, 197, 208]. Другие неврологические проявления подтверждают, по крайней мере, нейровирулентность SARS-CoV-2. Кроме того, провоспалительный и протромботический каскады на фоне цитокинового шторма могут вносить свою лепту в развитие неврологических осложнений [30, 55], поскольку влияют на функцию сосудистой сети мозга и гематоэнцефалического барьера, особенно в условиях токсико-метаболических последствий полиорганной дисфункции, часто наблюдаемых в критических состояниях при COVID-19.

Практические рекомендации

В отношении острого ишемического инсульта рекомендуется соблюдение установленных протоколов, включая обеспечение возможности проведения тромболизиса и тромбэктомии [209]. Условия дальнейшего ухода после оказания первой помощи могут скорректированы с поправкой на пандемию [210]. Для удаленной видеооценки состояния пациентов рекомендуется введение системы «Telestroke» (виртуальное обследование пациентов), которая уже в течение нескольких лет активно применяется при лечении пациентов после инсульта в больницах, не имеющим доступа к узкоспециализированным специалистам. Возможные долгосрочные последствия COVID-19 (постинфекционное нейродегенеративное и нейровоспалительное поражение), а также эффективность вакцинации пациентов с ослабленным иммунитетом, находятся на стадии изучения.

Таблица 6. Неврологические и офтальмологические проявления COVID-19.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Головная боль, головокружение Аносмия, агевзия, анорексия, миалгия, утомляемость Инсульт Энцефалопатия, энцефалит, синдром Гийена-Барре, острая геморрагическая некротическая энцефалопатия Конъюнктивит

COVID-19-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Продолжать придерживаться установленных руководств по лечению острого ишемического инсульта, включая тромболизис и тромбэктомию [209]. Адаптировать послеоперационный мониторинг с учетом ограничений в связи с пандемией (большинство стабильных пациентов не нуждаются в круглосуточном наблюдении при отделении интенсивной терапии) [210]. По возможности ввести удаленный видеомониторинг госпитализированных пациентов с риском инсульта. Рассмотреть возможность длительного или отсроченного приема хронических иммуномодулирующих препаратов при таких состояниях, как рассеянный склероз [211].

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Внимательно следите за изменениями базовых симптомов у групп населения с высоким риском неврологических осложнений, таких как пожилые пациенты с болезнью Паркинсона. Обращать внимание на любые изменения в результатах неврологического осмотра. Во избежание риска внутричерепного кровотечения и геморрагической конверсии инсульта тщательно взвешивать отношение риска/пользы от использования тканевого активатора плазминогена не по назначению и эмпирического применения антикоагулянтов к пациентам в критическом состоянии.

 

---

Дерматологические проявления COVID-19

Эпидемиология и клиника

Кожные проявления COVID-19 были впервые зарегистрированы в Италии в рамках одноцентрового наблюдательного исследования у 20% госпитализированных пациентов, не принимавших лекарств в течение предыдущих 2 недель. У приблизительно 44% пациентов кожные изменения проявлялись в начале заболевания, в то время как у остальных пациентов они появлялись в разгаре болезни. Небольшой масштаб этого исследования не позволил выявить какой-либо корреляции с тяжестью течения заболевания [212]. Кожные проявления включали эритематозную сыпь, крапивницу и везикулы, схожие с сыпью при ветряной оспе. Предварительный систематический обзор 46 исследований, включающий как отдельные отчеты, так и серийные работы, показал, что акро-кожные поражения, похожие на озноб или обморожение встречаются чаще всего [213]. Встречались упоминания о макулопапулезной сыпи, а также о везикулярных, ливедоидных и/или некротических поражениях [214]. В некоторых отчетах фигурируют экзантематозные высыпания и петехии при COVID-19 [215-217].

Патофизиология

До того, как кожные поражения будут отнесены к вирусной инфекции, важно исключить побочное действие экспериментальных лекарственных препаратов, таких как гидроксихлорохин, ремдесивир, тоцилизумаб и др. [218]. Возможными причинами дерматологических проявлений COVID-19 могут быть иммунная гиперчувствительность к РНК SARS-CoV-2, синдром высвобождения цитокинов, микротромбоз и васкулит [219]. При гистопатологическом исследовании кожных высыпаний были обнаружены дискератотические кератиноциты с темной вакуолированной цитоплазмой и увеличенными ядрами, периваскулярный дерматит, диффузные и плотные лимфоидные инфильтраты, а также признаки эндотелиального воспаления [215, 220]. В сосудах дермы иногда встречались небольшие тромбы [215].

Практические рекомендации

Большинство кожных проявлений COVID-19 проходят самостоятельно. До сих пор не ясно, подвергаются ли пациенты с дерматологическими заболеваниями, проходящие биологическую терапию, повышенному риску осложнений при COVID-19 [221]. Американская академия дерматологии рекомендует прекратить биологическую терапию у пациентов с COVID-19 (как и в случае пациентов с другими активными инфекциями) или рассмотреть возможность продолжения приема таких препаратов индивидуально [222].

Эпидемиология и клиника

В обзоре с участием 72 314 пациентов с COVID-19, о котором сообщил Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, менее 1% пациентов были моложе 10 лет [176]. Согласно двум ретроспективным исследованиям, проведенным в Китае, с участием более 1000 маленьких пациентов с COVID-19, у большинства заболевание проходило в легкой или средней степени тяжести форме; только 1,8% потребовалась госпитализации в ОИТ, зарегистрировано только два случая летальных исходов [223, 224]. Однако, в недавнем исследовании педиатрических отделений интенсивной терапии Северной Америки 38% из 48 детей находились в критическом состоянии и нуждались в ИВЛ, уровень смертности составил 4,2% [225].

На более поздних этапах пандемии появились сообщения из Европы и США о том, что изначально здоровые дети страдали тяжелым воспалительным синдромом, который имел черты, атипичной болезни Кавасаки или синдрома токсического шока [226,227]. Этот синдром был признан мультисистемным воспалительным синдромом у детей (MIS-C) и определялся следующим образом: на фоне текущей или недавно прошедшей инфекции SARS-CoV-2 у пациентов моложе 21 года наблюдались лихорадка, лабораторные признаки воспаления и клинически тяжелое мультисистемное (два или более вовлеченных органа) протекание заболевания, требующее госпитализации. В отсутствие лечения в 25% случаев синдром Кавасаки может привести к коронарной аневризме [228].

Патофизиология

Возможными причинами более легкого протекания COVID-19 у детей могут быть сниженная экспрессия ACE2 [229] и не до конца сформированный Т-клеточный иммунитет, а также менее выраженная провоспалительная цитокиновая среда [230]. Была высказана гипотеза о возможной конкуренции SARS-CoV-2 с другими вирусами, которые часто встречаются в слизистой оболочке дыхательных путей у маленьких детей [230]. И наоборот, повышенная внутриутробная экспрессия ACE2, наряду с пониженной способностью Т-клеток бороться с вирусными инфекциями, при рождении могут обуславливать уязвимость новорожденных к тяжелой форме COVID-19 [230]. Интересно, что у многих детей с MIS-C тест на SARS-CoV-2 оказался отрицательным, а на наличие антител к вирусу – положительным, что дает основание предположить ключевую роль приобретенного иммунитета, а не прямой вирусной инфекции, в развитии этого синдрома.

Практические рекомендации

Согласно опыту больниц Нью-Йорка, большинству пациентов с MIS-C требуется вазопрессорная поддержка, а некоторым – механическая поддержка кровообращения. Из-за некоторого сходства с болезнью Кавасаки стратегии лечения включают внутривенное введение иммуноглобулинов и кортикостероидов, а иногда и антагониста IL-1 (анакинра) [227,231]. В связи с гиперкоагуляцией и опасений по поводу поражения коронарных артерий, как при болезни Кавасаки, также рассматривается вопрос о лечении ацетилсалициловой кислотой и эноксапарином натрия. Другие медицинские стратегии, экстраполированные на основе опыта лечения взрослых, включают осторожное использование ремдесивира (противовирусный препарат) и тоцилизумаба (антагонист рецепторов к IL-6) [232,233].

Эпидемиология и клиника

Беременность и роды существенно влияют на восприимчивость или клиническое течение инфекции SARS-CoV-2 [234-236]. По предварительным данным показатели госпитализации беременных женщин в ОИТ аналогичны показателям небеременных [176,237]. О серьезных осложнениях при COVID-19 не сообщалось, но в нескольких исследованиях было отмечено, что инфекция повышает риск преждевременных родов и необходимости кесарева сечения [235, 238, 239]. Встречаются упоминания о смертях от сердечно-легочных осложнений и полиорганной недостаточности у ранее здоровых женщин [240, 241]. Доказательства вертикальной передачи новорожденным пока неоднозначны, по-видимому, вертикальная передача возможна, но в крайне редких случаях [242-244].

Патофизиология

В настоящее время неизвестно, влияют ли нормальные иммунологические изменения, вызванные беременностью на тяжесть протекания COVID-19. Было зарегистрировано несколько случаев наличия инфекции в образцах плацентарных и плодных оболочек [245,246], но анализы влагалищных и амниотических проб у беременных женщин, инфицированных SARS-CoV-2, были отрицательными [247].

Практические рекомендации

Ведение госпитализированных беременных женщин существенно не отличается от ведения других пациентов. Обычно беременным с COVID-19 не рекомендуется менять способ ведения родов или родоразрешения [248].

Заключение

Помимо опасных для жизни легочных осложнений SARS-CoV-2, все больше становится известно о внелегочных органоспецифических проявлениях COVID-19. Для эффективной помощи необходимо всестороннее понимание общей и органоспецифической патофизиологии и клинических проявлений этого многосистемного заболевания. Также важно расставить приоритеты в направлениях исследований, чтобы прояснить то, что все еще плохо изучено. Среди таких областей можно назвать механизмы распространения вирусной инфекции во внелегочные ткани; роль иммунопатологии; эффекты противовоспалительной терапии; долгосрочные последствия полиорганного повреждения; факторы, определяющие проявления и тяжесть заболевания; биологические и социальные механизмы, влияющие на результаты исследований. Важно также сформулировать стандарты исследований в области COVID-19. Региональное, национальное и международное сотрудничество клиницистов и ученых, сосредоточенное на высококачественных, прозрачных, этических и основанных на фактических данных исследовательских методах, поможет ускорить достижение успеха в борьбе пандемией.

Источник

ЛИТЕРАТУРА

1. Dong, E., Du, H. & Gardner, L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Lancet Infect. Dis. 20, 533–534 (2020).
2. Guan, W. J. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720 (2020).
3. Shi, S. et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.0950 (2020).
4. Zhou, F. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 395, 1054–1062 (2020).
5. Wu, C. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994 (2020).
6. Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270–273 (2020).
7. Holmes, K. V. SARS coronavirus: a new challenge for prevention and therapy. J. Clin. Invest. 111, 1605–1609 (2003).
8. Lan, J. et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 581, 215–220 (2020).
9. Shang, J. et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature 581, 221–224 (2020).
10. Walls, A. C. et al. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 181, 281–292.e286 (2020).
11. Li, W. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 426, 450–454 (2003).
12. Hoffmann, M. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181, 271–280.e8 (2020).
13. Li, F., Li, W., Farzan, M. & Harrison, S. C. Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science 309, 1864–1868 (2005).
14. Wrapp, D. et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 367, 1260–1263 (2020).
15. Wang, Q. et al. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell 181, 894–904.e9 (2020).
16. Lei, C. et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig. Nat. Commun. 11, 2070 (2020).
17. Li, H. et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet 395, 1517–1520 (2020).
18. Sungnak, W. et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat. Med. 26, 681–687 (2020).
19. Cao, W. & Li, T. COVID-19: towards understanding of pathogenesis. Cell Res. 30, 367–369 (2020).
20. Wölfel, R. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 581, 465–469 (2020).
21. Puelles, V.G. et al. Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2011400 (2020).
22. Wang, W. et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. J. Am. Med. Assoc. 323, 1843–1844 (2020).
23. Su, H. et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.003 (2020).
24. Tavazzi, G. et al. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock. Eur. J. Heart Fail. 22, 911–915 (2020).
25. Xiao, F. et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 158, 1831–1833.e3 (2020).
26. Qi, F., Qian, S., Zhang, S. & Zhang, Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. Biochem. Biophys. Res. Commun. 526, 135–140 (2020).
27. Pan, X. W. et al. Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis. Intensive Care Med. 46, 1114–1116 (2020).
28. Ziegler, C. G. K. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell 181, 1016–1035.e19 (2020).
29. Ackermann, M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432 (2020).
30. Teuwen, L.A., Geldhof, V., Pasut, A. & Carmeliet, P. COVID-19: the vasculature unleashed. Nat. Rev. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0343-0 (2020).
31. Varga, A. et al. Endothelial cell infection and endothelilitis in COVID-19. Lancet 395, 1417–1418 (2020).
32. Hamming, I. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 203, 631–637 (2004). Hamming, I. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 203, 631–637 (2004).
33. Engelmann, B. & Massberg, S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 13, 34–45 (2013).
34. Levi, M. & van der Poll, T. Coagulation and sepsis. Thromb. Res. 149, 38–44 (2017).
35. Jackson, S. P., Darbousset, R. & Schoenwaelder, S. M. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood 133, 906–918 (2019).
36. Bikdeli, B. et al. Pharmacological agents targeting thromboinflammation in COVID-19: review and implications for future research. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1055/s-0040-1713152 (2020).
37. Koupenova, M. et al. The role of platelets in mediating a response to human influenza infection. Nat. Commun. 10, 1780 (2019).
38. Yeaman, M. R. Platelets in defense against bacterial pathogens. Cell. Mol. Life Sci. 67, 525–544 (2010).
39. Semple, J. W., Italiano, J. E. Jr. & Freedman, J. Platelets and the immune continuum. Nat. Rev. Immunol. 11, 264–274 (2011).
40. Merad, M. & Martin, J. C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol. 20, 355–362 (2020).
41. Zuo, Y. et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight 5, 138999 (2020).
42. Gupta, N., Zhao, Y. Y. & Evans, C. E. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thromb. Res. 181, 77–83 (2019).
43. Giannis, D., Ziogas, I. A. & Gianni, P. Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the past. J. Clin. Virol. 127, 104362 (2020).
44. Deshpande, C. Thromboembolic findings in COVID-19 autopsies: pulmonary thrombosis or embolism? Ann. Intern. Med. https://doi.org/10.7326/M20-3255 (2020).
45. Zhang, H. et al. Histopathologic changes and SARS-CoV-2 immunostaining in the lung of a patient with COVID-19. Ann. Intern. Med. 172, 629–632 (2020).
46. Dolhnikoff, M. et al. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. J. Thromb. Haemost. 18, 1517–1519 (2020).
47. Copin, M. C., Parmentier, E., Duburcq, T., Poissy, J. & Mathieu, D. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patients with COVID-19 infection. Intensive Care Med. 46, 1124–1126 (2020).
48. Tian, S. et al. Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. J. Thorac. Oncol. 15, 700–704 (2020).
49. Kim, K. D. et al. Adaptive immune cells temper initial innate responses. Nat. Med. 13, 1248–1252 (2007).
50. Channappanavar, R. & Perlman, S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol. 39, 529–539 (2017).
51. Huang, K. J. et al. An interferon-γ-related cytokine storm in SARS patients. J. Med. Virol. 75, 185–194 (2005).
52. Ruan, Q., Yang, K., Wang, W., Jiang, L. & Song, J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 46, 846–848 (2020).
53. Petrilli, C. M. et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ 369, m1966 (2020).
54. Cummings, M. J. et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet 395, 1763–1770 (2020).
55. Mehta, P. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 395, 1033–1034 (2020).
56. Nicholls, J. M. et al. Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet 361, 1773–1778 (2003).
57. Zhang, X. et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2355-0 (2020).
58. Ranucci, M. et al. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. J. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.1485 (2020).
59. Castell, J. V. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Lett. 242, 237–239 (1989).
60. Robson, S. C., Shephard, E. G. & Kirsch, R. E. Fibrin degradation product D-dimer induces the synthesis and release of biologically active IL-1β, IL-6 and plasminogen activator inhibitors from monocytes in vitro. Br. J. Haematol. 86, 322–326 (1994).
61. Vaduganathan, M. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 382, 1653–1659 (2020).
62. Ye, M. et al. Glomerular localization and expression of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J. Am. Soc. Nephrol. 17, 3067–3075 (2006).
63. Kuba, K., Imai, Y., Ohto-Nakanishi, T. & Penninger, J. M. Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. Pharmacol. Ther. 128, 119–128 (2010).
64. Strawn, W. B., Ferrario, C. M. & Tallant, E. A. Angiotensin-(1-7) reduces smooth muscle growth after vascular injury. Hypertension 33, 207–211 (1999).
65. Arentz, M. et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington state. J. Am. Med. Assoc. 323, 1612–1614 (2020).
66. Bhatraju, P. K. et al. Covid-19 in critically ill patients in the Seattle region — case series. N. Engl. J. Med. 382, 2012–2022 (2020).
67. Terpos, E. et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am. J. Hematol. 95, 834–847 (2020).
68. Goyal, P. et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York City. N. Engl. J. Med. 382, 2372–2374 (2020).
69. Huang, C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395, 497–506 (2020).
70. Qin, C. et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248 (2020).
71. Fan, B.E. et al. Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection. Am. J. Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.25774 (2020).
72. Lippi, G., Plebani, M. & Henry, B. M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin. Chim. Acta 506, 145–148 (2020).
73. Connors, J. M. & Levy, J. H. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 135, 2033–2040 (2020).
74. Tang, N., Li, D., Wang, X. & Sun, Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 18, 844–847 (2020).
75. Chen, N. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 395, 507–513 (2020).
76. Cui, S., Chen, S., Li, X., Liu, S. & Wang, F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 18, 1421–1424 (2020).
77. Klok, F. A. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb. Res. 191, 145–147 (2020).
78. Bangalore, S. et al. ST-segment elevation in patients with Covid-19 — a case series. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020 (2020).
79. Helms, J. et al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection. N. Engl. J. Med. (2020).
80. Helms, J. et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x (2020).
81. Oxley, T. J. et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. N. Engl. J. Med. 382, e60 (2020).
82. Perini, P., Nabulsi, B., Massoni, C. B., Azzarone, M. & Freyrie, A. Acute limb ischaemia in two young, non-atherosclerotic patients with COVID-19. Lancet 395, 1546 (2020).
83. Llitjos, J.F. et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14869 (2020).
84. Lodigiani, C. et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb. Res. 191, 9–14 (2020).
85. Tavazzi, G., Civardi, L., Caneva, L., Mongodi, S. & Mojoli, F. Thrombotic events in SARS-CoV-2 patients: an urgent call for ultrasound screening. Intensive Care Med. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06040-3 (2020).
86. Poissy, J. et al. Pulmonary embolism in COVID-19 patients: awareness of an increased prevalence. Circulation https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430 (2020).
87. Nahum, J. et al. Venous thrombosis among critically ill patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Netw. Open 3, e2010478 (2020).
88. Ren, B. et al. Extremely high incidence of lower extremity deep venous thrombosis in 48 patients with severe COVID-19 in Wuhan. Circulation https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047407 (2020).
89. Gu, J. et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J. Exp. Med. 202, 415–424 (2005).
90. Xu, H. et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int. J. Oral. Sci. 12, 8 (2020).
91. Hotchkiss, R. S. & Opal, S. M. Activating immunity to fight a foe — a new path. N. Engl. J. Med. 382, 1270–1272 (2020).
92. Chu, H. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus efficiently infects human primary T lymphocytes and activates the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways. J. Infect. Dis. 213, 904–914 (2016).
93. Fischer, K. et al. Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells. Blood 109, 3812–3819 (2007).
94. Park, M. D. Macrophages: a Trojan horse in COVID-19? Nat. Rev. Immunol. 20, 351 (2020).
95. Ramacciotti, E. et al. Zika and Chikungunya virus and risk for venous thromboembolism. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 25, 1076029618821184 (2019).
96. Smither, S. J. et al. Haemostatic changes in five patients infected with Ebola virus. Viruses 11, 647 (2019).
97. Spyropoulos, A.C. et al. Scientific and standardization committee communication: clinical guidance on the diagnosis, prevention and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14929 (2020).
98. Lax, S.F. et al. Pulmonary arterial thrombosis in COVID-19 with fatal outcome: results from a prospective, single-center, clinicopathologic case series. Ann. Intern. Med. https://doi.org/10.7326/M20-2566 (2020).
99. Wichmann, D. et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19. Ann. Intern. Med. https://doi.org/10.7326/M20-2003 (2020).
100. Fox, S.E. et al. Pulmonary and cardiac pathology in African American patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans. Lancet Respir. Med. https://doi.org/S2213-2600(20)30243-5 (2020).
101. Thachil, J. et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J. Thromb. Haemost. 18, 1023–1026 (2020).
102. Bikdeli, B. et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J. Am. Coll. Cardiol. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031 (2020).
103. Kollias, A. et al. Thromboembolic risk and anticoagulant therapy in COVID-19 patients: emerging evidence and call for action. Br. J. Haematol. 189, 846–847 (2020).
104. Paranjpe, I. et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19. J. Am. Coll. Cardiol. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.05.001 (2020).
105. Driggin, E. et al. Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. J. Am. Coll. Cardiol. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.03.031 (2020).
106. Clerkin, K. J. et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and cardiovascular disease. Circulation 141, 1648–1655 (2020).
107. Guo, T. et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1017 (2020).
108. Ullah, W., Saeed, R., Sarwar, U., Patel, R. & Fischman, D.L. COVID-19 complicated by acute pulmonary embolism and right-sided heart failure. JACC Case Rep. https://doi.org/10.1016/j.jaccas.2020.04.008 (2020).
109. Creel-Bulos, C. et al. Acute cor pulmonale in critically ill patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 382, e70 (2020).
110. Wang, D. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. J. Am. Med. Assoc. 323, 1061–1069 (2020).
111. Richardson, S. et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. J. Am. Med. Assoc. 323, 2052–2059 (2020).
112. Baldi, E. et al. Out-of-hospital cardiac arrest during the Covid-19 outbreak in Italy. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2010418 (2020).
113. Gallagher, P. E., Ferrario, C. M. & Tallant, E. A. Regulation of ACE2 in cardiac myocytes and fibroblasts. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 295, H2373–H2379 (2008).
114. Sala, S. et al. Acute myocarditis presenting as a reverse Tako-Tsubo syndrome in a patient with SARS-CoV-2 respiratory infection. Eur. Heart J. 41, 1861–1862 (2020).
115. Xu, Z. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 8, 420–422 (2020).
116. Epelman, S. et al. Detection of soluble angiotensin-converting enzyme 2 in heart failure: insights into the endogenous counter-regulatory pathway of the renin-angiotensin-aldosterone system. J. Am. Coll. Cardiol. 52, 750–754 (2008).
117. Walters, T. E. et al. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Ep Europace 19, 1280–1287 (2017).
118. Repessé, X. & Vieillard-Baron, A. Right heart function during acute respiratory distress syndrome. Ann. Transl. Med. 5, 295–295 (2017).
119. Kwong, J. C. et al. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection. N. Engl. J. Med. 378, 345–353 (2018).
120. Fried, J. A. et al. The variety of cardiovascular presentations of COVID-19. Circulation 141, 1930–1936 (2020).
121. Imai, Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature 436, 112–116 (2005).
122. Gurwitz, D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev. Res. https://doi.org/10.1002/ddr.21656 (2020).
123. Zheng, Y. Y., Ma, Y. T., Zhang, J. Y. & Xie, X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat. Rev. Cardiol. 17, 259–260 (2020).
124. Patel, A. B. & Verma, A. COVID-19 and angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: what is the evidence? J. Am. Med. Assoc. 323, 1769–1770 (2020).
125. Chow, N. et al. Preliminary estimates of the prevalence of selected underlying health conditions among patients with coronavirus disease 2019 — United States, February 12–March 28, 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 69, 382–386 (2020).
126. Reynolds, H.R. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of Covid-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2008975 (2020).
127. Mancia, G., Rea, F., Ludergnani, M., Apolone, G. & Corrao, G. Renin-angiotensin-aldosterone system blockers and the risk of Covid-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006923 (2020).
128. Li, J., Wang, X., Chen, J., Zhang, H. & Deng, A. Association of renin-angiotensin system inhibitors with severity or risk of death in patients with hypertension hospitalized for coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1624 (2020).
129. Kuba, K. et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 11, 875–879 (2005).
130. Zhang, P. et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ. Res. 126, 1671–1681 (2020).
131. Yang, G. et al. Effects of ARBs and ACEIs on virus infection, inflammatory status and clinical outcomes in COVID-19 patients with hypertension: a single center retrospective study. Hypertension 76, 51–58 (2020).
132. European Society of Cardiology. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang (2020).
133. American College of Cardiology. HFSA/ACC/AHA Statement Addresses Concerns Re: Using RAAS Antagonists in COVID-19. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19 (2020).
134. Welt, F. G. P. et al. Catheterization laboratory considerations during the coronavirus (COVID-19) pandemic: from the ACC’s Interventional Council and SCAI. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 2372–2375 (2020).
135. Szerlip, M. et al. Considerations for cardiac catheterization laboratory procedures during the COVID-19 pandemic perspectives from the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Emerging Leader Mentorship (SCAI ELM) members and graduates. Catheter. Cardiovasc. Interv. https://doi.org/10.1002/ccd.28887 (2020).
136. Ranard, L. S. et al. Clinical pathway for management of suspected or positive novel coronavirus-19 patients with ST segment elevation myocardial infarction. Crit. Pathw. Cardiol. 19, 49–54 (2020).
137. Lakkireddy, D.R. et al. Guidance for cardiac electrophysiology during the coronavirus (COVID-19) pandemic from the Heart Rhythm Society COVID-19 Task Force; Electrophysiology Section of the American College of Cardiology; and the Electrocardiography and Arrhythmias Committee of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Heart Rhythm https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.03.028 (2020).
138. HRS COVID-19 Rapid Response Task Force. UPDATE: General guidance for QTc monitoring in COVID-19 patients. https://www.hrsonline.org/COVID19-Challenges-Solutions/hrs-covid-19-task-force-update-april-21-2020 (accessed 31 May2020).
139. Kirkpatrick, J. N. et al. ASE statement on protection of patients and echocardiography service providers during the 2019 novel coronavirus outbreak. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 3078–3084 (2020).
140. American College of Cardiology. Management of the hospitalized COVID-19 patient with acute cardiomyopathy or heart failure. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/04/16/14/42/management-of-the-hospitalized-covid-19-coronavirus-2019-patient-with-acute-cardiomyopathy-or-heart-failure (2020).
141. Naicker, S. et al. The novel coronavirus 2019 epidemic and kidneys. Kidney Int. 97, 824–828 (2020).
142. Cheng, Y. et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int. 97, 829–838 (2020).
143. Hirsch, J.S. et al. Acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19. Kidney Int. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006 (2020).
144. Chu, K. H. et al. Acute renal impairment in coronavirus-associated severe acute respiratory syndrome. Kidney Int. 67, 698–705 (2005).
145. Argenziano, M. G. et al. Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case series. Br. Med. J. 369, m1996 (2020).
146. Pereira, M.R. et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: initial report from the US epicenter. Am. J. Transplant. https://doi.org/10.1111/ajt.15941 (2020).
147. Valeri, A.M. et al. Presentation and outcomes of patients with ESKD and COVID-19. J. Am. Soc. Nephrol. https://doi.org/10.1681/ASN.2020040470 (2020).
148. Akalin, E. et al. Covid-19 and kidney transplantation. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2011117 (2020).
149. Iwasaki, A. & Pillai, P. S. Innate immunity to influenza virus infection. Nat. Rev. Immunol. 14, 315–328 (2014).
150. Friedman, D. J. & Pollak, M. R. APOL1 and kidney disease: from genetics to biology. Annu. Rev. Physiol. 82, 323–342 (2020).
151. Larsen, C. P., Bourne, T. D., Wilson, J. D., Saqqa, O. & Sharshir, M. A. Collapsing glomerulopathy in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Kidney Int. Rep. 5, 935–939 (2020).
152. Kissling, S. et al. Collapsing glomerulopathy in a COVID-19 patient. Kidney Int. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.006 (2020).
153. Peerapornratana, S., Manrique-Caballero, C. L., Gómez, H. & Kellum, J. A. Acute kidney injury from sepsis: current concepts, epidemiology, pathophysiology, prevention and treatment. Kidney Int. 96, 1083–1099 (2019).
154. Pei, G. et al. Renal involvement and early prognosis in patients with COVID-19 pneumonia. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1157–1165 (2020).
155. Alhazzani, W. et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med. 46, 854–887 (2020).
156. American Society of Nephrology. Recommendations on the care of hospitalized patients with COVID-19 and kidney failure requiring renal replacement therapy. https://www.asn-online.org/g/blast/files/AKI_COVID-19_Recommendations_Document_03.21.2020.pdf (2020).
157. Ronco, C., Reis, T. & Husain-Syed, F. Management of acute kidney injury in patients with COVID-19. Lancet Respir. Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30229-0 (2020).
158. Pan, L. et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am. J. Gastroenterol. 115, 766–773 (2020).
159. Cao, B. et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N. Engl. J. Med. 382, 1787–1799 (2020).
160. Mao, R. et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 667–678 (2020).
161. Redd, W.D. et al. Prevalence and characteristics of gastrointestinal symptoms in patients with SARS-CoV-2 infection in the United States: a multicenter cohort study. Gastroenterology https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.04.045 (2020).
162. Nobel, Y.R. et al. Gastrointestinal symptoms and COVID-19: case-control study from the United States. Gastroenterology https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.04.017 (2020).
163. Zhang, H. et al. Digestive system is a potential route of COVID-19: an analysis of single-cell coexpression pattern of key proteins in viral entry process. Gut 69, 1010–1018 (2020).
164. Lamers, M.M. et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science https://doi.org/10.1126/science.abc1669 (2020).
165. Mak, J. W. Y., Chan, F. K. L. & Ng, S. C. Probiotics and COVID-19: one size does not fit all. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 644–645 (2020).
166. Lui, R. N. et al. Overview of guidance for endoscopy during the coronavirus disease 2019 pandemic. J. Gastroenterol. Hepatol. 35, 749–759 (2020).
167. Sultan, S. et al. AGA Institute rapid recommendations for gastrointestinal procedures during the COVID-19 pandemic. Gastroenterology https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.072 (2020).
168. Kim, J. et al. Effect of the COVID-19 pandemic on outcomes for patients admitted with gastrointestinal bleeding in New York City. Gastroenterology https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.031 (2020).
169. Wander, P., Epstein, M. & Bernstein, D. COVID-19 presenting as acute hepatitis. Am. J. Gastroenterol. 115, 941–942 (2020).
170. Zhang, C., Shi, L. & Wang, F.-S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 428–430 (2020).
171. Feng, Y. et al. COVID-19 with different severities: a multicenter study of clinical features. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 201, 1380–1388 (2020).
172. Liang, W. et al. Development and validation of a clinical risk score to predict the occurrence of critical illness in hospitalized patients with COVID-19. JAMA Intern. Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.2033 (2020).
173. Bangash, M. N., Patel, J. & Parekh, D. COVID-19 and the liver: little cause for concern. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 529–530 (2020).
174. Fix, O.K. et al. Clinical best practice advice for hepatology and liver transplant providers during the COVID-19 Pandemic: AASLD Expert Panel Consensus Statement. Hepatology https://doi.org/10.1002/hep.31281 (2020).
175. Onder, G., Rezza, G. & Brusaferro, S. Case-fatality rate and characteristics of patients dying in relation to COVID-19 in Italy. J. Am. Med. Assoc. 323, 1775–177 (2020).
176. Wu, Z. & McGoogan, J. M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. J. Am. Med. Assoc. 323, 1239–1242 (2020).
177. Li, J. et al. COVID-19 infection may cause ketosis and ketoacidosis. Diabetes Obes. Metab. https://doi.org/10.1111/dom.14057 (2020).
178. Eizirik, D. L. & Darville, M. I. Beta-cell apoptosis and defense mechanisms: lessons from type 1 diabetes. Diabetes 50, S64–S69 (2001).
179. Yang, J.-K., Lin, S.-S., Ji, X.-J. & Guo, L.-M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 47, 193–199 (2010).
180. Harmer, D., Gilbert, M., Borman, R. & Clark, K. L. Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS Lett. 532, 107–110 (2002).
181. Baron, M. et al. A single-cell transcriptomic map of the human and mouse pancreas reveals inter- and intra-cell population structure. Cell Syst. 3, 346–360.e344 (2016).
182. Abu-Ashour, W., Twells, L. K., Valcour, J. E. & Gamble, J.-M. Diabetes and the occurrence of infection in primary care: a matched cohort study. BMC Infect. Dis. 18, 67 (2018).
183. Carey, I. M. et al. Risk of infection in type 1 and type 2 diabetes compared with the general population: a matched cohort study. Diabetes Care 41, 513–521 (2018).
184. Joshi, N., Caputo, G. M., Weitekamp, M. R. & Karchmer, A. W. Infections in patients with diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 341, 1906–1912 (1999).
185. McCowen, K. C., Malhotra, A. & Bistrian, B. R. Stress-induced hyperglycemia. Crit. Care Clin. 17, 107–124 (2001).
186. Laffel, L. Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 15, 412–426 (1999).
187. Fang, L., Karakiulakis, G. & Roth, M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir. Med. 8, e21 (2020).
188. Simonnet, A. et al. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus‐2 (SARS‐CoV‐2) requiring invasive mechanical ventilation. Obesity https://doi.org/10.1002/oby.2283 (2020).
189. McClean, K. M., Kee, F., Young, I. S. & Elborn, J. S. Obesity and the lung: 1. Epidemiol. Thorax 63, 649–
190. Hibbert, K., Rice, M., Malhotra, A. & Obesity, ARDS. Chest 142, 785–790 (2012).
191. Rajala, M. W. & Scherer, P. E. Minireview: the adipocyte-at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinology 144, 3765–3773 (2003).
192. American Diabetes Association. Inpatient Insulin Protocols - COVID-19. https://professional.diabetes.org/content-page/inpatient-insulin-protocols-covid-19 (2020).
193. Desforges, M., Le Coupanec, A., Stodola, J. K., Meessen-Pinard, M. & Talbot, P. J. Human coronaviruses: viral and cellular factors involved in neuroinvasiveness and neuropathogenesis. Virus Res. 194, 145–158 (2014).
194. Li, Y.C., Bai, W.Z. & Hashikawa, T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J. Med. Virol. (2020).
195. Mao, L. et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 77, 683–690 (2020).
196. Lechien, J.R. et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. https://doi.org/10.1007/s00405-020-05965-1. (2020).
197. Spinato, G. et al. Alterations in smell or taste in mildly symptomatic outpatients with SARS-CoV-2 infection. J. Am. Med. Assoc. 323, 2089–2090 (2020).
198. Yaghi, S. et al. SARS2-CoV-2 and stroke in a New York healthcare system. Stroke https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.030335 (2020).
199. Pilotto, A. et al. Steroid-responsive encephalitis in Covid-19 disease. Ann. Neurol. (2020).
200. Zhao, H., Shen, D., Zhou, H., Liu, J. & Chen, S. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol. 19, 383–384 (2020).
201. Toscano, G. et al. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2009191 (2020).
202. Franceschi, A.M., Ahmed, O., Giliberto, L. & Castillo, M. Hemorrhagic posterior reversible encephalopathy syndrome as a manifestation of COVID-19 infection. AJNR Am. J. Neuroradiol. https://doi.org/10.3174/ajnr.A6595 (2020).
203. Moriguchi, T. et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-coronavirus-2. Int. J. Infect. Dis. 94, 55–58 (2020).
204. Poyiadji, N. et al. COVID-19-associated acute hemorrhagic necrotizing encephalopathy: CT and MRI features. Radiology https://doi.org/10.1148/radiol.2020201187 (2020).
205. Marinho, P. M., Marcos, A. A. A., Romano, A. C., Nascimento, H. & Belfort, R. Jr. Retinal findings in patients with COVID-19. Lancet 395, 1610 (2020).
206. Wu, P. et al. Characteristics of ocular findings of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 138, 575–578 (2020).
207. Cheema, M. et al. Keratoconjunctivitis as the initial medical presentation of the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19). Can. J. Ophthalmol. https://doi.org/10.1016/j.jcjo.2020.03.003 (2020).
208. Vaira, L. A. et al. Objective evaluation of anosmia and ageusia in COVID-19 patients: single-center experience on 72 cases. Head. Neck 42, 1252–1258 (2020).
209. AHA/ASA Stroke Council Leadership. Temporary emergency guidance to US stroke centers during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: On Behalf of the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership. Stroke 51, 1910–1912 (2020).
210. Faigle, R. et al. Safety trial of low-intensity monitoring after thrombolysis: optimal post TPA-IV monitoring in ischemic stroke (OPTIMIST). Neurohospitalist 10, 11–15 (2020).
211. Hartung, H.P. & Aktas, O. COVID-19 and management of neuroimmunological disorders. Nat. Rev. Neurol. https://doi.org/10.1038/s41582-020-0368-9 (2020).
212. Recalcati, S. Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 34, e212–e213 (2020).
213. Jia, J.L., Kamceva, M., Rao, S.A. & Linos, E. Cutaneous manifestations of COVID-19: a preliminary review. J. Am. Acad. Dermatol. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.05.059 (2020).
214. Galván Casas, C. et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br. J. Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.19163 (2020).
215. Gianotti, R. et al. Cutaneous clinico-pathological findings in three COVID-19-positive patients observed in the metropolitan area of Milan, Italy. Acta Derm Venereol. https://doi.org/10.2340/00015555-3490 (2020).
216. Joob, B. & Wiwanitkit, V. COVID-19 can present with a rash and be mistaken for dengue. J. Am. Acad. Dermatol. 82, e177 (2020).
217. Diaz-Guimaraens, B. et al. Petechial skin rash associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. JAMA Dermatol. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1741 (2020).
218. Türsen, Ü., Türsen, B. & Lotti, T. Cutaneous sıde-effects of the potential COVID-19 drugs. Dermatol. Ther. https://doi.org/10.1111/dth.13476 (2020).
219. Wei, C. & Friedman, A. J. COVID-19 pandemic: are there unique cutaneous manifestations in patients infected with SARS-CoV-2? J. Drugs Dermatol. 19, 554–555 (2020).
220. Recalcati, S. et al. Acral cutaneous lesions in the time of COVID-19. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. https://doi.org/10.1111/jdv.16533 (2020).
221. Bashyam, A. M. & Feldman, S. R. Should patients stop their biologic treatment during the COVID-19 pandemic. J. Dermatol. Treat. 31, 317–318 (2020).
222. American Academy of Dermatology. Guidance on the use of medications during COVID-19 outbreak. Guidance on the use of immunosuppressive agents. https://www.aad.org/member/practice/coronavirus/clinical-guidance/biologics (2020).
223. Dong, Y. et al. Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics 145, e20200702 (2020).
224. Lu, X. et al. SARS-CoV-2 infection in children. N. Engl. J. Med. 382, 1663–1665 (2020).
225. Shekerdemian, L.S. et al. Characteristics and outcomes of children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection admitted to US and Canadian pediatric intensive care units. JAMA Pediatr. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.1948 (2020).
226. Riphagen, S., Gomez, X., Gonzalez-Martinez, C., Wilkinson, N. & Theocharis, P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet 395, 1607–1608 (2020).
227. Belhadjer, Z. et al. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the context of global SARS-CoV-2 pandemic. Circulation https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048360 (2020).
228. Gordon, J. B., Kahn, A. M. & Burns, J. C. When children with Kawasaki disease grow up: myocardial and vascular complications in adulthood. J. Am. Coll. Cardiol. 54, 1911–1920 (2009).
229. Bunyavanich, S., Do, A. & Vicencio, A. Nasal gene expression of angiotensin-converting enzyme 2 in children and adults. J. Am. Med. Assoc. 323, 2427–2429 (2020).
230. Yuki, K., Fujiogi, M. & Koutsogiannaki, S. COVID-19 pathophysiology: A review. Clin. Immunol. 215, 108427 (2020).
231. McCrindle, B. W. et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation 135, e927–e999 (2017).
232. Di Giambenedetto, S. et al. Off-label use of tocilizumab in patients with SARS-CoV-2 infection. J. Med. Virol. https://doi.org/10.1002/jmv.25897 (2020).
233. Bhimraj, A. et al. Infectious Diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Clin. Infect. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa478 (2020).
234. Campbell, K.H. et al. Prevalence of SARS-CoV-2 among patients admitted for childbirth in southern Connecticut. J. Am. Med. Assoc. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8904 (2020).
235. Elshafeey, F. et al. A systematic scoping review of COVID-19 during pregnancy and childbirth. Int. J. Gynaecol. Obstet. https://doi.org/10.1002/ijgo.13182 (2020).
236. Sutton, D., Fuchs, K., D’Alton, M. & Goffman, D. Universal screening for SARS-CoV-2 in women admitted for delivery. N. Engl. J. Med. 382, 2163–2164 (2020).
237. Breslin, N. et al. COVID-19 infection among asymptomatic and symptomatic pregnant women: Two weeks of confirmed presentations to an affiliated pair of New York City hospitals. Am. J. Obstet. Gynecol. https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2020.100118 (2020).
238. Yan, J. et al. Coronavirus disease 2019 in pregnant women: a report based on 116 cases. Am. J. Obstet. Gynecol. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.04.014 (2020).
239. Li, N. et al. Maternal and neonatal outcomes of pregnant women with COVID-19 pneumonia: a case-control study. Clin. Infect. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa352 (2020).
240. Ahmed, I., Azhar, A., Eltaweel, N. & Tan, B.K. First COVID-19 maternal mortality in the UK associated with thrombotic complications. Br. J. Haematol. https://doi.org/10.1111/bjh.16849 (2020).
241. Hantoushzadeh, S. et al. Maternal death due to COVID-19 disease. Am. J. Obstet. Gynecol. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.04.030 (2020).
242. Dong, L. et al. Possible vertical transmission of SARS-CoV-2 from an infected mother to her newborn. J. Am. Med. Assoc. 323, 1846–1848 (2020).
243. Schwartz, D.A. An analysis of 38 pregnant women with COVID-19, their newborn infants, and maternal-fetal transmission of SARS-CoV-2: maternal coronavirus infections and pregnancy outcomes. Arch. Pathol. Lab. Med. https://doi.org/10.5858/arpa.2020-0901-SA (2020).
244. Zeng, H. et al. Antibodies in infants born to mothers with COVID-19 pneumonia. J. Am. Med. Assoc. 323, 1848–1849 (2020).
245. Baud, D. et al. Second-trimester miscarriage in a pregnant woman with SARS-CoV-2 infection. J. Am. Med. Assoc. 323, 2198–2200 (2020).
246. Patanè, L. et al. Vertical transmission of COVID-19: SARS-CoV-2 RNA on the fetal side of the placenta in pregnancies with COVID-19 positive mothers and neonates at birth. Am. J. Obstet. Gynecol. https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2020.100145 (2020).
247. Chen, H. et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet 395, 809–815 (2020).
248. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. Interim guidance May 27, 2020. https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-covid-19 (2020).