Введение
Предотвращение тромбообразования без увеличения риска кровотечения является одной из серьезнейших проблем в медицине.
Коагуляция останавливает кровотечение в местах повреждения стенок сосудов, однако, чрезмерная коагуляция также опасна развитием тромбозов. Закупорка кровеносных сосудов может возникнуть в артериальном и венозном русле и стать причиной инфаркта миокарда, ишемического инсульта, легочной эмболии, что, суммарно ведет к утрате способности к самообслуживаню, снижению качества жизни или смерти. Кровотечение является наиболее часто встречающимся побочным эффектом антикоагулянтов, которые широко применяются для лечения острого тромбоза или профилактики его возникновения. Инициирование любой антикоагулянтной терапии, должно сопровождаться взвешиванием рисков и преимуществ такого лечения, а также оценкой тяжести потенциальных побочных эффектов. Таким образом, существует возрастающая необходимость разработки эффективных антикоагулянтов, которые в идеале не нарушали бы кровеостанавливающую способность.
Несколько лет назад проводилось исследование на мышах: их гены были модифицированы для формирования дефицита фермента, который в норме способствует свертыванию крови. Этот фермент носит название «фактор свертывания крови XII» (фактор Хагемана, FXII), и мыши без этого фермента обладают очень низким риском развития тромбоза, без побочных кровотечений. Этот эксперимент спровоцировал старт ряда разработок синтетического ингибитора фактора Хагемана.
Синтетический ингибитор
Первым разработчиком такого ингибитора стала Лаборатория терапевтических белков и пептидов профессора Кристиана Хейниса Федеральной Политехнической Школы Лозанны, Швейцария (the Laboratory of Therapeutic Proteins and Peptides of Professor Christian Heinis at EPFL). Ингибитор обладает высокими потенциалом воздействия, избирательностью, высокой стабильностью с периодом полураспада в плазме более 120 часов.
«Ингибитор FXII – это разновидность циклического пептида, который мы распознали в ряде более чем биллиона различных пептидов, используя метод фагового дисплея», сообщает Хейнис. Разработчики усовершенствовали ингибитор, заменив ряд его естественных аминокислот на синтетические аминокислоты. Создание этого вещества заняло более шести лет, за которые среди разработчиков сменились два поколения аспирантов и постдокторантов.
Получив патент на ингибитор FXII, Хейнис и его команда планируют испытать его на реальной модели заболевания. Для этого они создали коллаборацию с экспертами моделирования крови и болезней из Университетской клиники Берна и Университета Берна (University Hospital of Bern (Inselspital) and the University of Bern).
Работая с командой профессора А. Ангеллилло-Шеррер (Inselspital, Университетская клиника Берна), ученые продемонстрировали на модели тромбоза, что ингибитор эффективно предотвращают коагуляцию без увеличения риска кровотечения. Затем они оценили фармакокинетические свойства данного ингибитора с группой профессора Р. Рибена (Университет Берна). «Итоги наших совместных поисков продемонстрировали, что возможно выработать синтетический антикоагулянт, который бы не провоцировал кровотечения».
Ингибитор и искусственные легкие
«Новый ингибитор FXII – обнадеживающий кандидат для безопасной тромбопротекции в искусственных легких, которые используют как транзит между моментом отказа легких и транслантацией этого органа», — говорит Хейнис. В этих устройствах контакт протеинов крови и искусственных поверхностей, например, мембраны оксигенатора, может спровоцировать свертывание крови. Этот процесс способен приводит к серьезным осложнениям или даже смерти и, поэтому, он сокращает срок применения искусственных легких до нескольких дней или недель.
Тестирование ингибитора на модели искусственных легких также показало, что он эффективно предотвращает свертывание крови без побочных кровотечений.
Проблемным моментом остается тот факт, что ингибитор обладает коротким временем выведения из организма. В контексте задачи с искусственными легкими это может требовать непрерывной инфузии, так как подавление тромбообразования на протяжении нескольких дней, недель или месяцев требует долгого времени циркуляции.
Однако, Хейнис сохраняет оптимизм: «Мы работаем в этом направлении. Сейчас мы разрабатываем разновидности ингибитор FXII с более долгим периодом выведения».
Источники:
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200804085927.htm
https://www.nature.com/articles/s41467-020-17648-w
