Роль почечного ответа на инфузию аминокислот и пероральную белковую нагрузку в нормальных почках и почках с острым и хроническим заболеванием

Francis B. Gabbai

Цель обзора: Высокое потребление белка и гиперфильтрация были в центре внимания как потенциальный механизм прогрессирования заболевания почек. В этом обзоре будут рассмотрены: почечная реакция на белковые нагрузки или вливания аминокислот, и их использование для тестирования почечного функционального резерва (RFR); новые методы оценки RFR; использование RFR в различных патофизиологических условиях.

Недавние результаты: Почечная реакция на вливание белков / аминокислот включает в себя несколько механизмов, в том числе оксид азота, инсулин, глюкагон, аргинин вазопрессин, мочевину, почечный рецептор N-метил-D-аспартата глутамата и модуляцию активности системы тубулогломерулярной обратной связи , Исследования доза-реакция для оценки RFR предполагают наличие потенциального потолка. Использование неинвазивного метода, такого как УЗИ Допплера, пытается упростить измерение RFR и провести этот тест в разных клинических условиях. Повышенный интерес к наличию или отсутствию RFR у пациентов с острой почечной недостаточностью, гипертонией, хроническим заболеванием почек и ее потенциальными долгосрочными последствиями в отношении функции почек.

Резюме: Почечная реакция на белок может помочь нам понять взаимосвязь между гиперфильтрацией, прогрессированием заболевания почек и другими состояниями (общая смертность, сердечно-сосудистые осложнения), которые в настоящее время изучаются.

Введение.

Потребление белка и внутривенная инфузия аминокислот приводят к вазодилатации почек с последующим увеличением потока почечной плазмы (RPF) и скорости клубочковой фильтрации (GFR). Этот нормальный почечный гиперемический ответ на загрузку белка вызвал интерес многих исследователей как средство оценки почечного функционального резерва (RFR). RFR определяется как разница между исходными значениями СКФ (bGFR) и GFR, полученными в условиях стимулированной СКФ (sGFR) аминокислотой или белковой нагрузкой. Отсутствие RFR интерпретировалось как свидетельство наличия гиперфильтрации. Исследования, проведенные Neuringer и Brenner примерно 40 лет назад, предполагали, что гломерулярная гипертензия приводит к гиперфильтрации, и эти гипербарические условия являются основным механизмом повреждения и прогрессирующей потери нефронов. Прогрессивная потеря клубочков, вторичная по отношению к гиперфильтрации, была предложена в качестве одного из механизмов для объяснения прогрессирования хронического заболевания почек (ХЗП). Роль гиперфильтрации и RFR была в центре внимания нового интереса к литературе по почкам при постановке диабетической болезни почек, ожирения и использовании высокобелковой диеты для снижения веса, а также потенциальная роль гиперфильтрации как фактора риска заболеваемости и смертности.

В обзоре основное внимание будет уделено недавним публикациям, касающимся: механизмов, участвующих в почечной реакции на белковые нагрузки или однократной аминокислотной инфузии; методологии для измерения или оценки RFR; RFR в различных патофизиологических условиях [острая почечная недостаточность (АКИ), гипертония, ХЗП]; гиперфильтрация как фактор риска заболеваемости и смертности.

Механизмы, связанные с почечным ответом на белковую нагрузку или инфузию аминокислот.

Реакция на индивидуальную инфузию аминокислот.

Внутривенная инфузия глицина или аргинина увеличивает СКФ. Подобный ответ не вызван всеми аминокислотами, как вливание аминокислот с неразветвленной цепью, таких как валин, лейцин и изолейцин, не изменяют GFR. Хотя глицин и аргинин приводят к устойчивому увеличению СКФ в порядке 15-25%, сопряженный с этим механизм существенно отличается Вливание аргинина приводит к почечной и периферической вазодилатации. Хотя образование оксида азота представляет собой критический элемент этого ответа, аргинин также вызывает мягкие приращения циркулирующих уровней инсулина, которые необходимы, но не достаточны для того, чтобы вызвать этот ответ. Было высказано предположение, что увеличение уровней инсулина способствует введению аргинина и активации синтеза оксида азота.

В отличие от аргинина, вазодилатационный ответ на глицин опосредуется рецептором N-метил-D-аспартатного глутамата (NMDA-R). NMDA-R представляет собой гетеротетрамерный аминокислотный рецептор, который функционирует как мембранный кальций и локализуется в субапикальной проксимальной трубочке, капсуле Боумана и мезангиальных клетках. Две молекулы L-глицина и две молекулы L-глутамата приводят к открытию канала и притоку кальция. Глутамат является общей аминокислотой в природе и основным компонентом животного белка, таким как мясо, рыба, молоко и сыр, или растительный белок, такой как грибы и томаты. Введение блокатора или антагониста NMDA-R предотвращает вазодилатационный ответ на глицин. Предварительная нагрузка диетическим белком одновременно увеличивает сосудорасширяющий ответ на внутривенный глицин и увеличивает экспрессию белка NMDA-R почек.

Глутамат натрия (MSG) служит ароматизатором в приготовлении пищи, чтобы повысить вкусовые качества и выбор продуктов в еде, и, таким образом, его потребление увеличилось во всем мире. Mahieu et al. недавно проводили исследование: добавляли MSG (3 мг / кг / день) в стандартный рацион крыс в течение 16 недель и смотрели: изменяет ли нормальный вазодилатационный ответ на глицин; является ли такой ответ модифицированным антагонистом NMDA-R; и влияет ли обработка MSG на изменение NMDA-R с использованием полуколичественного иммуноокрашивания. Эти исследования показывают, что хроническое введение MSG увеличивает bGFR и реабсорбцию натрия, калия и воды. Вливание глицина вызывает дальнейшее увеличение СКФ, демонстрируя, что высокий bGFR не тушит RFR у этих крыс, а введение антагониста NMDA-R уменьшает увеличение СКФ и ПФР во время глицина. Кормление MSG вызывало усиление NMDA-R в проксимальных канальцах, капсуле Боумена и мезангиальных клетках.

Вместе эти результаты увеличивают важность NMDA-R, как важного механизма для объяснения вазодилатации почек при установлении высокого потребления белка. Можно предположить, что активность этого рецептора может снизить значение bGFR.

Роль глюкагона, аргинина вазопрессина и мочевины.

Как описано ранее, несколько посредников в отношении почек были предложены в качестве посредников в почечном ответе на потребление белка. Среди них: инсулин, оксид азота, глюкагон и простагландины. Чтобы оценить роль этих отдельных медиаторов, исследования были сосредоточены на влиянии блокаторов этих медиаторов на вазодилататорный ответ на белок или на способность этих отдельных медиаторов индуцировать вазодилатационный ответ, подобный тому, который был получен при загрузке белка. Интересно, что введение этих отдельных медиаторов не смогла воспроизвести увеличение СКФ, сходное с белковой нагрузкой, что указывает на то, что для получения такого ответа требуется больше одного агента. Недавний обзор, проведенный Bankir et al. изящно демонстрирует, что для этого ответа важны не только глюкагон и вазопрессин, но также играет важную роль генерация мочевины, полученная из метаболизма аминокислот. На основе информации, предложенной Bankir et al. глюкагон стимулирует синтез мочевины печенью и ее экскрецию, изменяя ее реабсорбцию в толстой восходящей петле и собирающем канале. Вазопрессин позволяет концентрировать мочевину и другие связанные с ней белковые отходы при сохранении воды. Комбинация глюкагона, вазопрессина и мочевины изменяет состав жидкости, достигающей макулы Денса, и, следовательно, активность системы тубулогломерулярной обратной связи, критически важная для повышения СКФ

Новые методологии для измерения или оценки функционального резерва почек.

Оценка максимальной функциональной резервной реакции при почечной недостаточности.

Исследователи использовали различные подходы к оценке RFR, включая инфузию различных доз аминокислотных растворов или оральных белковых нагрузок (OPL), причем последнее либо как приготовленное красное мясо, либо казеин в переменных количествах белка, выраженное в г / кг массы тела. Оценка оптимальных доз белковой нагрузки была недавно проверена Шарма и др. в группе из 18 здоровых добровольцев, которые измеряли приращение СКФ после нагрузки белка 1 и 2 г / кг массы тела, введенной в виде приготовленной говядины. Эти исследователи обнаружили, что белковая нагрузка с массой тела 1 или 2 г / кг привела к аналогичному увеличению СКФ (33,8 против 34,4 мл / мин / 1,73 м2, что свидетельствует о наличии потолочного или максимального ответа sGFR, однако большие различия были наблюдаемы между здоровыми индивидуумами. Наличие потенциального потолка относительно максимального увеличения СКФ после нагрузки на белок предложено исследованием RFR у живых доноров и реципиентов почек Спинелли и др. Эти исследователи сравнивали bGFR и sGFR после 1 г / кг массы тела OPL у доноров и реципиентов после трансплантации почки. После трансплантации sGFR был похож на bGFR для обоих доноров и реципиентов с ограниченным или несуществующим RFR.

Неинвазивные методы оценки функционального запаса почек.

Помимо использования клиренса креатинина или других специфических маркеров GFR, исследователи сосредоточили свое внимание на создании альтернативных методов измерения RFR, которые используют допплеровские ультразвуковые измерения, включая резистивный индекс, индекс пульсации и внутрипарентикулярный индекс резистентного индекса почек. Пеккафали и Кара измеряли как резистивные, так и импульсные индексы, начиная с 30, 75 и 120 минут после OPL у 40 здоровых добровольцев и продемонстрировали показатель резистивного сопротивления 22,2% и снижение индекса пульсации 25,4% через 75 минут после OPL.

Samoni и др. проверили, измеряется ли измерение резистентного индекса почечной ткани до и во время механического давления в брюшной полости (изменение интрапаренхимального почечного резистивного индекса), равное 10% массы тела, содержит информацию о почечной вазодилатационной способности, аналогичную тестированию почечного ответа с ОПЛ. Основой для этого сравнения является тот факт, что компрессия сосудов почек и индуцированная белками вазодилатация почечной доли связаны с афферентной артериальной вазодилатацией как общим механизмом, первая - снижением кровотока и активацией ауторегуляции, вторая - несколькими гуморальными механизмами. Результаты этого исследования у 30 здоровых добровольцев продемонстрировали хорошую корреляцию между внутрипаренхимным изменением резистентного индекса почки и RFR (коэффициент Пирсона 74,16%, P <0,001). Эти результаты, если они воспроизводятся в большем количестве пациентов, могут обеспечить быструю оценку сосудорасширяющей способности почек, доступной пациентам в различных клинических условиях.

Функциональный резерв почек и инфузия аминокислот в различных патологических состояниях.

Аминокислотная инфузия при постановке экспериментальной острой почечной травмы

Исследования Поульсена и др. у обычных свиней показало, что вливание аминокислот приводит к увеличению ППФ и СКФ. Используя аналогичную дозу раствора для внутривенных аминокислот, Vassal et al. протестировали гипотезу о том, что вливание аминокислот может предотвратить вазоконстрикцию почек и снижение СКФ, связанные с введением инфузии Pseudomonas aeruginosa в экспериментальной модели септического шока. Вливание аминокислот у септических свиней приводило к парадоксальному ответу со значительным снижением ВПЧ и СКФ с течением времени по сравнению с свиньями, обработанными неаминокислотой. Аминокислотная инфузия также была связана со значительно более высокими требованиями адреналина в этой целевой модели реанимации сепсиса. Эти недавние результаты очень похожи на те, что были получены Зэгером и Венкатахаламом в 1983 году в модели грызунов ишемического АКИ, где вливание аминокислот привело к ухудшению функции почек. Пагубный эффект комбинированного вливания аминокислот в сепсис и ишемическая модель контрастирует с положительным эффектом вливания глицина в модели введения уранилнитрата у крыс, где инфузия глицина 20% IV предотвращает уменьшение дистального и проксимального одиночного нефрона-GFR, связанного с интратубулярное введение уранилнитрата. Совсем недавно многоцентровое исследование пациентов с интенсивной терапией показало, что добавление 100 г IV аминокислоты в день не улучшало или не уменьшало почечную дисфункцию у этих пациентов. В целом эти результаты показывают сложность вливания одного или смешанного аминокислотного раствора в установлении AKI и потенциала отдельных аминокислот, чтобы изменить специфический механизм (механизмы), вовлеченный в AKI.

Функциональный резерв почек и инфузия аминокислот.

Хотя инфузия аминокислотного раствора во время активного эпизода АКИ может привести к значительному ухудшению функции почек, возрастает интерес к тестированию РМР после выздоровления острого эпизода. Этот интерес основан на нынешнем понимании того, что эпизод AKI может выступать в роли промоутера или ускорителя прогрессирования ХЗП. В той мере, в которой присутствие гиперфильтрации и ее последующая потеря RFR представляет собой риск прогрессирования, как показано Livi et al. у пациентов с системным склерозом становится важным определить, является ли нормальный сывороточный креатинин / СКФ после эпизода АКИ полным восстановлением почечной функции или частичным восстановлением с использованием почечного резерва для компенсации потери функционирующих нефронов. Одним из потенциальных примеров является информация, представленная Бруно и др., который протестировал RFR у 33 детей в возрасте 2-16 лет с нормальной функцией почек и без протеинурии через год после эпизода гемолитического уремического синдрома и продемонстрировал потерю RFR у 50% из них. Другие исследователи, такие как Koratala и Kazory, поставили под сомнение, является ли потеря RFR у женщин с восстановленным АКИ повышенным риском преэклампсии и неблагоприятных результатов плода, а также потенциальная связь между этими двумя факторами.

Функциональный резерв почек при гипертонии.

Гипертензия была признана основным фактором риска прогрессирования заболевания почек и, как таковая, привела к многочисленным исследованиям, анализирующим взаимосвязь между гипертензией и наличием или отсутствием RFR.Отсутствие RFR может предшествовать развитию гипертонии, как показано О'Коннором и др. у нормотензивных пациентов с положительным семейным анамнезом гипертонии. Отсутствие RFR у этих лиц коррелировало со сниженной проксимальной реабсорбцие. Снижение проксимальной трубчатой реабсорбции с потенциальной активацией системы тубулогломерулярной обратной связи является универсальным нахождением в экспериментальных моделях с потерей RFR. Недавно Гайпов и др. исследовали, поддерживают ли пациенты с нормальной СКФ и гипертонией, или гипертонией и протеинурией, поддержание нормального почечного резерва. Эти исследователи продемонстрировали потерю RFR в обеих группах пациентов независимо от их нормального bGFR. Кроме того, уровни SBP и DBP коррелировали с RFR и с увеличением индекса резистентности к почкам, как индексированные сонографическими параметрами почечного кровотока.

Повышение ли bGFR является достаточным доказательством гиперфильтрации или потеря RFR, необходима для установления наличия гиперфильтрации (sGFR не отличается от bGFR)? Обнаружение гиперфильтрации в настоящее время является предметом большого интереса. Несколько факторов могут объяснить этот процесс. Важную роль, безусловно, играет открытие новых антидиабетических средств, таких как блокаторы рецепторов глюкозы натрия cotransporter2, способные корректировать / понижать СКФ у пациентов с сахарным диабетом. Недавние результаты, устанавливающие значительную корреляцию между наличием гиперфильтрации (высокий базовый уровень eGFR ), а также увеличение общей заболеваемости и смертности являются еще одним важным фактором.

Таким образом, отделение высокой bGFR от «bGFR, отличное от sGFR», то есть, когда гиперфильтрация становится критической и ставит вопрос: как происходит гиперфильтрация? Является ли СКФ выше определенного целевого значения отдельно или после корректировки по возрасту, полу или массе тела и другим потенциальным факторам? Cachat et al. проанализировали литературу в поисках различных определений гиперфильтрации и пришли к выводу, что 30% исследований, которые они рассматривали, не дают адекватного обоснования для выбранного порога и рекомендуемого сравнения с группами контроля по возрасту и полу, но этого достаточно?

Существует несколько проблем, связанных с установлением наличия гиперфильтрации с использованием пороговых значений, основанных на исследованиях популяции и оцененных значениях СКФ (eGFR). Одна из проблем заключается в том, что не каждый пациент с гиперфильтрацией имеет очень высокие значения bGFR, как в случае пациентов с ХЗП. Барай и др. измеряли RFR с аминокислотной инфузией у пациентов с ХПК 1-4 и продемонстрировали значительное снижение RFR (то есть гиперфильтрации), поскольку bGFR уменьшалось с прогрессированием ХЗП. Отсутствие RFR, указывающее на наличие гиперфильтрации, также наблюдается у пациентов с системной гипертензией и bGFR в пределах нормального диапазона, выявленного на популяционных исследованиях.

Противоположная ситуация наблюдается во время беременности, клиническое состояние, при котором гиперфильтрация не может быть основана на порогах СКФ, полученных из исследований популяции. Исследования, проведенные у беременных крыс, показывают, что при установлении повышенного bGFR, связанного с беременностью, введение глицина вызывает почечную вазодилатацию и дальнейшее увеличение СКФ.

Вывод

Исследования, оценивающие роль и важность гиперфильтрации в прогрессировании заболевания почек и других состояний (общая смертность, сердечно-сосудистые осложнения и т.д.), нуждаются в большем, чем когда-либо. Однако критически важным для интерпретации роли гиперфильтрации является необходимость определения того, представляют ли высокие значения bGFR на основе расчетов eGFR гиперфильтрацию с потерей RFR или высоким bGFR с неповрежденным запасом. Это различие очень важно из-за множественности уравнений eGFR и множественных смешающих факторов, которые приводят к завышению реальной СКФ. В таких условиях легкодоступные стандартизованные подходы к измерению RFR могут предоставлять ложную информацию.