Билирубин, целостность кишечника, микробиом, и воспаление

В недавнем отчете Ли и колл. [1] продемонстрировали на мышиной модели новый терапевтический подход к лечению острого колита, заключающийся в доставке билирубина, помещенного в наночастицы, конъюгированные с гиалуроновой кислотой. Гиалуроновая кислота, как мощный активатор врожденного иммунитета и Т-хелперов 1-го типа, может направлять наночастицы, содержащие билирубин, в воспаленную слизистую оболочку кишечника, поскольку она является лигандом рецептора CD44 на поверхности макрофагов M1, и присутствует в воспалительных очагах. Разработанный подход позволяет восстановить эпителиальный барьер кишечника; уменьшить количество провоспалительных макрофагов M1, моноцитов и нейтрофилов; а также увеличить количество противовоспалительных макрофагов и регуляторных Т-клеток. Такое лечение привело к значительным изменениям в продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с последующим увеличением разнообразия кишечной микробиоты, которая, как известно, поддерживает целостность кишечного барьера. Увеличилось количество видов бактерий, связанных с защитой от воспалительных заболеваний кишечника, таких как Akkermansia muciniphila, Clostridium XIVα или Lactobacillus.

Подобный подход также использовали Яо и колл. [2], которые на модели острого панкреатита у крыс показали, что внутривенное введение билирубина, инкапсулированного в наночастицы из фиброина шелка, оказывает противовоспалительное действие. Билирубин-содержащие наночастицы фиброина шелка избирательно направлялись к очагам повреждения поджелудочной железы и высвобождали билирубин трипсин-зависимым образом. Такое лечение позволило защитить ацинарные клетки от повреждения и снизить тяжесть протекания острого панкреатита, о чем свидетельствовали подавление сигналинга от провоспалительного NF-κB и активация связанного с Nrf2 / гемоксигеназой-1 сигнального пути. Активация этого пути не только снижает воспаление, но и защищает от окислительного стресса. Доставка наночастиц, содержащих билирубин, сопровождалась уменьшением количества макрофагов и нейтрофилов, а также подавлением экспрессии провоспалительного фактора TNF-α и молекул межклеточной адгезии ICAM-1 (участвующих в миграции лейкоцитов и повышении проницаемости сосудов) в воспалительных поражениях поджелудочной железы. Также сообщалось о снижении размера апоптотических (каспазо-3-иммунопозитивных) областей.

В 1930 году Ганс Фишер был удостоен Нобелевской премии в области химии за открытие структур хлорофилла и гема. Кроме того, он показал, что билирубин можно получить из гема, и синтезировал билирубин in vitro. Если бы он был жив сегодня, то был бы поражен революции, произошедшей в понимании биологии билирубина. Первоначально, рассматривавшийся исключительно как побочный продукт катаболизма гема, билирубин открылся миру в качестве мощного эндогенного антиоксиданта [3]. Многочисленные исследования показали, что билирубин является универсальным биологическим «эффектором» с цитопротекторным, антиапоптотическим, противоопухолевым и даже эндокриноподобным действием [4]. Обнаружено, что он влияет на иммунную систему через усиление генерации регуляторных Т-клеток и Т-хелперов 17 типа [5]. Указанные типы Т-клеток подавляют патогенетические процессы воспалительных заболеваний кишечника на животных моделях [6].

Новым открытием исследователей Ли и Яо является влияние билирубина на микробиом кишечника. Данный эффект согласуется с недавними свидетельствами о том, что билирубин в составе желчи избирательно подавляет размножение кишечных бактерий [7]. Обнаружена также отрицательная обратная связь между концентрацией билирубина в сыворотке крови и болезнью Крона [4,8].

Терапия на основе наночастиц, содержащих билирубин, обладает рядом преимуществ. Во-первых, комплекс с наночастицами заметно повышает растворимость неполярного билирубина в воде, что способствует лучшему сохранению его биологических эффектов. Во-вторых, избирательность наночастиц в отношении поврежденных тканей, отличающихся большей проницаемостью сосудов и избыточным производством активных форм кислорода, позволяет контролировать высвобождение билирубина в очаги повреждения (как, например, в случае модели острого панкреатита, описанной Яо и соавт.). Наконец, возможно, что наночастицы каким-то образом усиливают или расширяют спектр биологических ответов на билирубин.

Успех работ Ли и Яо стала толчком для дальнейших попыток использования билирубина в лечении воспалений желудочно-кишечного тракта и контроля микробиоты кишечника. Все больше количество свидетельств о роли микробиома кишечника в патогенезе системных заболеваний, некоторые из которых связаны с изменением концентрации билирубина в сыворотке, особенно стимулирует такие исследования.

Рисунок 1. Данные двух доклинических исследований на моделях воспалительного заболевания кишечника [1] и панкреатита [2] свидетельствуют о терапевтических эффектах билирубин-содержащих наночастиц, нацеленных на очаги воспаления.
 

Аббревиатуры:

HMOX1 обозначает гемоксигеназа-1;

MHC-II главный комплекс гистосовместимости II;

NF-κB ядерный фактор каппа B;

Nrf2 ядерный фактор эритроид 2-связанный с фактором 2;

TGF-β трансформирующий фактор роста β;

SOD-1 супероксиддисмутаза 1;

TNF-α фактор некроза опухоли α;

ZO-1 zonula occludens-1, плотные контакты.

 

Литература

1. Lee Y, Sugihara K, Gillilland MG III, Jon S, Kamada N, Moon JJ. Hyaluronic acid–bilirubin nanomedicine for targeted modulation of dysregulated intestinal barrier, microbiome and immune responses in colitis. Nat Mater 2020;19:118-26.
2. Yao Q, Jiang X, Zhai Y-Y, et al. Protective effects and mechanisms of bilirubin nanomedicine against acute pancreatitis. J Control Release 2020;322:312-25.
3. Stocker R, Yamamoto Y, McDonagh AF, Glazer AN, Ames BN. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance. Science 1987;235:1043-6.
4. Vítek L. Bilirubin as a signaling molecule. Med Res Rev 2020; 40:1335-51.
5. Jangi S, Otterbein L, Robson S. The molecular basis for the immunomodulatory activities of unconjugated bilirubin. Int J Biochem Cell Biol 2013;45:2843-51.
6. Longhi MS, Vuerich M, Kalbasi A, et al. Bilirubin suppresses Th17 immunity in colitis by upregulating CD39. JCI Insight 2017;2(9):e92791.
7. Nobles CL, Green SI, Maresso AW. A product of heme catabolism modulates bacterial function and survival. PLoS Pathog 2013;9(7):e1003507.
8. Vitek L, Bellarosa C, Tiribelli C. Induction of mild hyperbilirubinemia: hype or real therapeutic opportunity? Clin Pharmacol Ther 2019;106:568-75.