Аннотация

Пандемия COVID‐19 представляет собой глобальную проблему как ведения пациентов с острым течением заболевания так и постковидными осложнениями. На фоне COVID-19 нередко наблюдается развитие системного воспаления, сопровождающегося «цитокиновым штормом», нарушениями гемостаза и тяжелым васкулитом. Новые данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции липидного обмена может способствовать развитию этих осложнений. В данном обзоре были обобщены новейшие сведения о потенциальных механизмах, связанных с дислипидемией на фоне COVID-19. В частности, было выдвинуто предположение, что изменение количества и состава липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) при COVID-19, может значительно ослабить противовоспалительные и антиоксидантные эффекты ЛПВП и способствовать воспалению в легких. Кроме того, была высказана гипотеза, что липопротеины с окисленными фосфолипидами и жирными кислотами могут приводить к вирусному повреждению органов за счет гиперактивации скавенджер-рецепторов («рецепторов-мусорщиков») врожденного иммунитета.

Список сокращений

• ACE2 - angiotensin‐converting enzyme 2 - ангиотензин-превращающий фермент 2
• ACEi - angiotensin‐converting enzyme inhibitor - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
• ACS - acute coronary syndrome - острый коронарный синдром
• ALI - acute lung injury - острое повреждение легких
• AMI - acute myocardial infarction - острый инфаркт миокарда
• ARB - angiotensin II receptor blocker - блокатор рецепторов ангиотензина II
• ARDS - acute respiratory distress syndrome - острый респираторный дистресс-синдром
• CVD - cardiovascular disease - сердечно-сосудистое заболевание
• ЛПВП - high‐density lipoprotein – липопротеины высокой плотности
• ЛПНП - low‐density lipoprotein – липопротеины низкой плотности
• LOX – lipoxygenase - липоксигеназа
• LOX‐1 - lectin‐like oxЛПНП receptor - лектин-подобный рецептор oxЛПНП
• MERS - Middle East respiratory syndrome - Ближневосточный респираторный синдром
• OxЛПНП - oxidized ЛПНП – окисленные ЛПНП
• OxPLs - oxidized phospholipids - окисленные фосфолипиды
• PON1 - paraoxonase 1 - параоксоназа 1
• RAAS - renin‐Angiotensin‐Aldosterone System - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
• ROS - reactive oxygen species - активные формы кислорода
• SAA - serum amyloid protein A - сывороточный амилоидный белок А
• SARS‐CoV‐2 - severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 - тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2
• SPM - specialized proresolving lipid mediators - специализированные про-разрешающие липидные медиаторы

1. Введение

Клинические проявления COVID-19 варьируют от бессимптомного течения до тяжелой пневмонии, приводящей к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) и кардиогенному шоку, особенно среди пожилых пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями [1, 2]. Нарушения регуляции приобретенного иммунитета на фоне старения или хронических системных метаболических расстройств может привести к снижению переносимости вирусных инфекций [3]. Известно, что гиперлипидемия и гипергликемия снижают иммунный ответ и могут привести к устойчивому хроническому воспалению, которое повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4, 5]. Кроме того, повышение метаболических потребностей при остром воспалении, вызванное вирусной инфекцией, приводит к снижению оксигенации миокарда, ишемическому повреждению и сосудистой дисфункции с тромботическими осложнениями [4]. Таким образом, очевидно, что традиционные факторы риска ССЗ могут вносить значительный вклад в заболеваемость и смертность от инфекции SARS-CoV-2.

2. Изменения липопротеинов ПРИ COVID‐19

Контроль липидов и липопротеинов плазмы является важной частью современного подхода к управлению рисками сердечно-сосудистых заболеваний. Низкий уровень ЛПВП является предиктором возникновения и прогрессирования ССЗ [6, 7] и служит биомаркером повышенного риска смертности от всех причин, а также возникновения нефатального инфаркта миокарда, даже у пациентов принимающих статины [8]. Наиболее изученная функция ЛПВП - обратный транспорт холестерина (ОТХ) от тканей в печень [9]. Помимо своей функции в ОТХ, частицы ЛПВП обладают рядом других свойств, которые могут принимать участие в модуляции иммунной системы и борьбе с инфекционными заболеваниями. В частности частицы ЛПВП обладают свойством связывания и нейтрализации ассоциированных с патогенами липидов (например, липополисахарида, липотейхоевой кислоты), которые опосредуют чрезмерную активацию иммунной системы при сепсисе. Частицы ЛПВП также обладают иммуномодулирующим, антитромботическим и антиоксидантным действием [10]. Например, было показано, что уровни ЛПВП обратно пропорциональны частоте некоторых аутоиммунных заболеваний [11].

Липопротеины высокой плотности представляют собой гетерогенный набор частиц разного размера и аполипопротеинового состава. ApoA-I - основной белок в составе ЛПВП, он присутствует в большинстве частиц ЛПВП, тогда как другие аполипопротеины, такие как ApoE, связаны со специфическими подвидами ЛПВП. Транспорт клеточного холестерина, обусловлен, в основном, взаимодействием между относительно бедными на ApoA-I липидами в небольших дисковидных (пре-бета) формах ЛПВП и клеточными переносчиками (например, ABCA1, ABCG1 и SR‐ BI) (Рис. 1).

Рис. 1. Предлагаемый механизм COVID-19-ассоциированной дислипидемии и нарушения разрешения инфекции. Вирус SARS-CoV-2 связывается с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) через S-белки, которые облегчают его проникновение в клетку с последующим повреждением альвеолярными макрофагами. Тканевое микроокружение высвобождает провоспалительные цитокины и хемокины (IL-6, MCP1 и MIP), способствующие привлечению макрофагов, нейтрофилов и Т-клеток. Эта активация клеток приводит к неконтролируемому воспалению и нарушению регуляции иммунных реакций с дальнейшим накоплением эйкозаноидов, таких как PGE2, TXB2, LTB4 и LXA4. Стойкое воспаление достигает своей кульминации в модуляции аполипопротеинов, связанных с ЛПВП, например, в снижении уровня аполипопротеина A-I (ApoA-I), ApoE и повышении уровня амилоидного белка A в сыворотке, что отрицательно сказывается на противовоспалительной, антиоксидантной и иммуномодулирующей функциях ЛПВП. Дисбаланс в антиоксидантной системе также вызывает модификацию oxЛПНП через внутриклеточный лектин-подобный рецептор oxЛПНП (LOX-1). Внеклеточная часть LOX-1, растворимая в сыворотке крови (sLOX-1), дополнительно стимулирует взаимодействие между окисленными липидами и циркулирующими макрофагами, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-10 и фактор некроза опухоли α (TNF-α). Нарушение функции параоксоназы 1 (PON1) на ЛПВП и чрезмерная воспалительная реакция приводят к дальнейшему окислению липидов. Чрезмерное образование oxЛПНП и oxЛПВП приводит к изменению транспорта липопротеинов и нарушению пути обратного транспорта холестерина (RCT) (показано слева), характеризующегося недостаточным взаимодействием ApoA-I с аденозинтрифосфат-связывающим транспортером A1 (ABCA1) на макрофагах и снижением этерификации холестерина лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ). Это приводит к снижению возврата сложных эфиров холестерина в печень либо непосредственно после взаимодействия с печеночными скавенджер-рецепторами-B1 (SR-B1), либо косвенно после переноса на ЛПВП белком-переносчиком эфира холестерина (CETP) и поглощения печеночными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-Р). Низкие уровни ApoE и ApoC-III на ЛПВП приводят к снижению активности липопротеинлипазы (LPL), что, в свою очередь, приводит к накоплению ЛПНП и ТГ.

Аполипопротеины, связанные с ЛПВП, такие как аполипопротеин A-I (ApoA-I) и аполипопротеин M (ApoM), взаимодействуют с липидными рафтами («плотами») на клеточных мембранах, богатыми рецепторами иммунных клеток, такими как Toll-подобные рецепторы (TLR) на макрофагах [12] и Т-клеточные рецепторы [13], и модулируют иммунный ответ. Примечательно, что ранняя и более поздняя литература предполагала наличие обратной связи между ЛПВП и риском госпитализации при инфекционном заболевании [14]. Также известно, что противовоспалительные и антиоксидантные свойства ЛПВП значительно снижаются во время гриппа [15] и ВИЧ-инфекции [16]. Действительно, у пациентов с ВИЧ были обнаружены более низкие уровни как ЛПВП, так и ЛПНП, которые восстанавлись после лечения [12]. В контексте COVID-19 недавно сообщалось, что низкие уровни общего холестерина (ОХС), ЛПВП-C и ЛПНП-C связаны с тяжестью заболевания и смертностью [17, 18]. Повышенный уровень триглицеридов в плазме крови во время инфекции и воспаления также является хорошо известным феноменом [14, 19].

Механизмы, с помощью которых усиление воспаления снижает функциональность ЛПВП, точно не определены. Ранее было замечено, что воспаление изменяет состав аполипопротеинов ЛПВП. Отмечалось, что воспаление изменяет экспрессию генов аполипопротеина в печени [20] и способствует связыванию провоспалительного сывороточного амилоидного белка A (SAA), который, в свою очередь, замещает и снижает уровни ApoA-I в ЛПВП [21]. Кроме того, в условиях острого воспаления пониженные уровни лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) в плазме также могут изменять функцию ЛПВП и еще больше нарушать воспалительный ответ [22]. Интересно, что в недавнем исследовании было показано, что ЛПВП под действием ЛХАТ ex vivo снижает количество связанного с ЛПВП SAA, одновременно увеличивая количество ЛПВП-связанного ApoA-I и функцию ЛПВП [23]. Недавно было показано, что уровни SAA в плазме динамически повышаются в зависимости от тяжести течения COVID-19, и SAA была выдвинута на роль биомаркера для оценки тяжести и прогноза течения COVID-19 [24]. Вместе эти результаты дают основание предполагать, что состав и функции ЛПВП у пациентов с COVID-19 меняются, и вмешательства, направленные на их восстановление, могут улучшить функцию ЛПВП и снизить бремя болезни.

Другие механизмы, ведущие к дисфункции ЛПВП, включают окислительную модификацию ApoA-I на фоне воспаления, которая снижает ОТХ [25]. Параоксоназа 1 (PON1), антиоксидантный фермент, присутствующий в ЛПВП, также инактивируется при окислительном стрессе, вызванном воспалением [26], что еще сильнее ухудшает функцию ЛПВП. На практике низкая активность PON1 связана с ухудшением прогнозов сердечно-сосудистых заболеваний, и было обнаружено, что она снижается при различных воспалительных [27] и инфекционных [28] заболеваниях. IL-10, который при определенных обстоятельствах может выступать как провоспалительный цитокин, также может снижать уровни ЛПВП в плазме [44] за счет увеличения микропиноцитоза [29].

Нарушение антиоксидантной активности ЛПВП дополнительно приводит к окислению липидов, в частности, к образованию окисленных ЛПНП. Как обсуждается ниже, окисленные ЛПНП и ЛПВП являются мощными активаторами рецепторов-«дворников» для удаления окисленных ЛПНП, вызывающих усиление воспаления и усугубление повреждения тканей.

3. ApoE и COVID ‐ 19

Помимо ApoA-I, ApoE также обнаруживается среди ЛПВП, а также в липопротеинах, содержащих ApoB. ApoE служит лигандом для клиренса липопротеинов богатых триглицеридами ApoB-содержащих липопротеинов путем связывания с рецепторами мембранных липопротеинов из семейства рецепторов ЛПНП [30-33]. Наиболее распространенная изоформа - ApoE3, имеет Cys в кодоне 112 и Arg в кодоне 158. Изоформа ApoE2 (Arg158Cys) связана со снижением уровня ЛПНП, тогда как изоформа ApoE4 (Cys112Arg) связана с повышенным уровнем ЛПНП в плазме и болезнью Альцгеймера [30]. Дефицит ApoE у людей приводит к повышению уровня триглицеридов и холестерина в плазме в ApoB-содержащих липопротеинах, снижению уровня ЛПВП, ладонно-туберкулезной ксантоме и преждевременными сердечно-сосудистыми заболеваниями [34, 35]. Хорошо известно, что отсутствие ApoE у нокаутных-мышей приводит к атерогенезу на фоне низкого уровня ЛПВП и высокого содержания ТГ-богатых липопротеинов [36]. Было показано, что повышение активности как ApoE, так и белка-переносчика фосфолипидов улучшает доставку энергетических субстратов и фосфолипидов в ткани, что способствует поддержанию гомеостаза клеточных мембран у пациентов на интенсивной терапии [37].

Помимо доставки ApoB-липопротеина в клетки у ApoE существуют и дополнительные функции. Так, было показано, что через свой рецептор-связывающий домен он защищает ЛПНП от окисления [56] и может также участвовать в ОТХ [38]. ApoE-содержащие ЛПВП способствуют оттоку холестерина из внепеченочных клеток [39] через ABCA1- и ABCG1-зависимые процессы, и этому механизму противодействует присутствие ApoC-III [40]. АпоЕ также экспрессируется и секретируется моноцитами и макрофагами с антиатеросклеротическим действием, он также присутствует в других тканях, таких как жировая ткань, мозг, почки и надпочечники [30, 41]. Было отмечено, что несмотря на то, что эндотелий сосудов не продуцирует ApoE, локальная экспрессия этого белка макрофагами оказывает паракринное действие на эндотелий, приводящее к ингибированию VCAM-1, стимуляции продукции NO, подавлению активации эндотелия и уменьшению адгезии моноцитов к эндотелию, тогда как ApoE4 противодействует этим противовоспалительным эффектам [30].

Некоторые данные свидетельствуют о том, что дефицит функции ApoE при дислипидемии SARS-CoV-2 может способствовать прогрессированию заболевания и развитию осложнений. Примечательно, что ApoE экспрессируется в макрофагах легких и клетках альвеолярного эпителия (как типа I, так и типа II) [42]. ApoE-нокаутные мыши очень восприимчивы к острому повреждению легких благодаря IL-6-зависимому механизму, который увеличивает проницаемость эндотелиальных клеток для окисленных ЛПНП [43]; IL-6, как хорошо известно, является основным цитокином, высвобождаемым во время «цитокинового шторма» при COVID-19 [44]. У людей ApoE может потенциально выступать в качестве эндогенного сигнала, запускающего образование инфламмасомы NLRPS в альвеолярных макрофагах при астме [45]. Более того, ген APOE связан с измененной физиологией человеческих легких [46]. Также сообщалось, что изоформа ApoE4 может быть предиктором тяжести протекания COVID-19. Гомозиготы ApoE4 / E4 из Биобанка Великобритании с большей вероятностью оказывались положительными на COVID-19 (OR (ОШ) 2,31, CI (ДИ) 1,65–3,24, P = 1,19 × 106). Связь между генотипом ApoE4 / E4 и COVID-19 не зависела от сопутствующих деменции, сердечно-сосудистых заболеваний или диабета 2 типа.

4. Окисленные липопротеины и скавенджер-рецепторы при COVID ‐ 19

Липопротеины низкой плотности являются основным транспортом для переноса холестерина и фосфолипидов в кровоток. Во время острого воспаления ЛПНП и его главный аполипопротеин - аполипопротеин B (apoB) - окисляются (oxЛПНП). Гидропероксиды липидов, полученные из липоксигеназного пути [47], и кислоты, полученные из арахидоновой кислоты и линолевой кислоты, накапливаются, а некоторые из них эстерифицируются в эфиры холестерина, триацилглицерин и фосфолипиды в oxЛПНП [48]. Окисленные фосфолипиды (оxФЛ) в oxЛПНП распознаются скавенджер-рецепторами как молекулярные паттерны, связанные с повреждениями (DAMP), и запускают каскад внутриклеточных сигнальных событий, кульминацией которых становится активация инфламмасомы и дисфункция эндотелиальных клеток, которые способствуют инициации и прогрессированию атеросклероза [49]. Кроме того, продукция oxФЛ увеличивается в легких инфицированных вирусом людей и животных, а oxФЛ индуцирует продукцию цитокинов макрофагами и острое воспаление легких у мышей [50].

Скавенджер-рецепторы, лектин-подобные рецепторы oxЛПНП, экспрессируемые в эндотелиальных клетках, макрофагах и гладкомышечных клетках, способны связываться с несколькими лигандами, включая oxЛПНП, oxЛПВП, С-реактивный белок и гликированные конечные продукты [51, 52]. Связывание oxЛПНП с лектин-подобным рецептором oxЛПНП приводит к интернализации oxЛПНП и их накоплению в клетках, что, как считается, способствует раннему развитию атеросклеротических поражений. Кроме того, связывание лиганда с лектин-подобным рецептором oxЛПНП запускает внутриклеточные сигнальные процессы, ведущие к запуску проапоптотических, прооксидантных и провоспалительных путей, вызывая клеточную дисфункцию, связанную с атеросклерозом, и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний [51, 53]. Поскольку лектин-подобный рецептор oxЛПНП связывается с поврежденными липидами, такими как oxЛПНП и oxЛПВП, эти рецепторы могут быть ключевым медиатором сердечно-сосудистых заболеваний, вызывая воспалительный рост атеромы и, в конечном итоге приводить к эрозированию и отрыву бляшек [54].

Связь активации лектин-подобного рецептора oxЛПНП с острыми воспалительными состояниями повышает вероятность того, что LOX-1 также активируется и будет способствовать осложнениям COVID-19. Недавно полученные клинические данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 может вызывать у детей мультисистемный воспалительный синдром, напоминающий болезнь Кавасаки (KD) [55, 56]. Эти данные позволяют предположить, что инфекция SARS-CoV-2 может вызвать повреждение эндотелия во многих органах [56].

Список литературы

1. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994. [Epub ahead of print].
2. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223): 497‐ 506.
3. Soares MP, Teixeira L, Moita LF. Disease tolerance and immunity in host protection against infection. Nat Rev Immunol. 2017; 17(2): 83‐ 96.
4. Libby P, Loscalzo J, Ridker PM, et al. Inflammation, immunity, and infection in atherothrombosis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(17): 2071‐ 2081.
5. Goeijenbier M, van Sloten TT, Slobbe L, et al. Benefits of flu vaccination for persons with diabetes mellitus: a review. Vaccine. 2017; 35(38): 5095‐ 5101.
6. Desforges JF, Gordon DJ, Rifkind BM. High‐density lipoprotein—the clinical implications of recent studies. N Engl J Med. 1989; 321(19): 1311‐ 1316.
7. Pencina MJ, D'Agostino RB Sr, Larson MG, Massaro JM, Vasan RS. Predicting the 30‐year risk of cardiovascular disease: the framingham heart study. Circulation. 2009; 119(24): 3078‐ 3084.
8. Acharjee S, Boden WE, Hartigan PM, et al. Low levels of high‐density lipoprotein cholesterol and increased risk of cardiovascular events in stable ischemic heart disease patients: a post‐hoc analysis from the COURAGE trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation). J Am Coll Cardiol. 2013; 62(20): 1826‐ 1833.
9. Rader DJ, Alexander ET, Weibel GL, Billheimer J, Rothblat GH. The role of reverse cholesterol transport in animals and humans and relationship to atherosclerosis. J Lipid Res. 2009; 50(suppl): S189‐ S194.
10. Karathanasis SK, Freeman LA, Gordon SM, Remaley AT. The changing face of ЛПВП and the best way to measure it. Clin Chem. 2017; 63(1): 196‐ 210.
11. Madsen CM, Varbo A, Nordestgaard BG. Low ЛПВП cholesterol and high risk of autoimmune disease: two population‐based cohort studies including 117341 individuals. Clin Chem. 2019; 65(5): 644‐ 652.
12. Suzuki M, Pritchard DK, Becker L, et al. High‐density lipoprotein suppresses the type I interferon response, a family of potent antiviral immunoregulators, in macrophages challenged with lipopolysaccharide. Circulation. 2010; 122(19): 1919‐ 1927.
13. Kabouridis PS, Jury EC. Lipid rafts and T‐lymphocyte function: implications for autoimmunity. FEBS Lett. 2008; 582(27): 3711‐ 3718.
14. Trinder M, Walley KR, Boyd JH, Brunham LR. Causal inference for genetically determined levels of high‐density lipoprotein cholesterol and risk of infectious disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020; 40(1): 267‐ 278.
15. Van Lenten BJ, Wagner AC, Nayak DP, Hama S, Navab M, Fogelman AM. High‐density lipoprotein loses its anti‐inflammatory properties during acute influenza a infection. Circulation. 2001; 103(18): 2283‐ 2288.
16. Feingold KR, Krauss RM, Pang M, Doerrler W, Jensen P, Grunfeld C. The hypertriglyceridemia of acquired immunodeficiency syndrome is associated with an increased prevalence of low density lipoprotein subclass pattern B. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76(6): 1423‐ 1427.
17. Xingzhong H, Dong C, Lianpeng W, Guiqing H, Wei Y. Low serum cholesterol level among patients with COVID‐19 infection in Wenzhou, China. Lancet. 2020. http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3544826. [Epub ahead of print].
18. Fan J, Wang H, Ye G, et al. Letter to the Editor: Low‐density lipoprotein is a potential predictor of poor prognosis in patients with coronavirus disease 2019. Metabolism. 2020; 107:154243.
19. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res. 2004; 45(7): 1169‐ 1196.
20. Han CY, Chiba T, Campbell JS, et al. Reciprocal and coordinate regulation of serum amyloid A versus apolipoprotein A‐I and paraoxonase‐1 by inflammation in murine hepatocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26(8): 1806‐ 1813.
21. Han CY, Tang C, Guevara ME, et al. Serum amyloid A impairs the antiinflammatory properties of ЛПВП. J Clin Invest. 2016; 126(1): 266‐ 281.
22. Khovidhunkit W, Shigenaga JK, Moser AH, Feingold KR, Grunfeld C. Cholesterol efflux by acute‐phase high density lipoprotein: role of lecithin: cholesterol acyltransferase. J Lipid Res. 2001; 42(6): 967‐ 975.
23. Ossoli A, Simonelli S, Varrenti M, et al. Recombinant ЛХАТ (lecithin: cholesterol acyltransferase) rescues defective ЛПВП (high‐density lipoprotein)‐mediated endothelial protection in acute coronary syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019; 39(5): 915‐ 924.
24. Li H, Xiang X, Ren H, et al. Serum amyloid A is a biomarker of severe coronavirus disease and poor prognosis. J Infect. 2020; 80(6): 646‐ 655.
25. Bergt C, Oram JF, Heinecke JW. Oxidized ЛПВП: the paradox‐idation of lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23(9): 1488‐ 1490.
26. Levy BD, Kohli P, Gotlinger K, et al. Protectin D1 is generated in asthma and dampens airway inflammation and hyperresponsiveness. J Immunol. 2007; 178(1): 496‐ 502.
27. Bacchetti T, Campanati A, Ferretti G, Simonetti O, Liberati G, Offidani AM. Oxidative stress and psoriasis: the effect of antitumour necrosis factor‐α inhibitor treatment. Br J Dermatol. 2013; 168(5): 984‐ 989.
28. Farid AS, Horii Y. Modulation of paraoxonases during infectious diseases and its potential impact on atherosclerosis. Lipids Health Dis. 2012; 11: 92.
29. Lucero D, Islam P, Freeman LA, et al. Interleukin 10 promotes macrophage uptake of ЛПВП and ЛПНП by stimulating fluid‐phase endocytosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020; 1865(2):158537.
30. Martínez‐Martínez AB, Torres‐Perez E, Devanney N, Del Moral R, Johnson LA, Arbones‐Mainar JM. Beyond the CNS: the many peripheral roles of APOE. Neurobiol Dis. 2020; 138:104809.
31. Pamir N, Hutchins P, Ronsein G, et al. Proteomic analysis of ЛПВП from inbred mouse strains implicates APOE associated with ЛПВП in reduced cholesterol efflux capacity via the ABCA1 pathway. J Lipid Res. 2016; 57(2): 246‐ 257.
32. Raffaı̈ RL, Hasty AH, Wang Y, et al. Hepatocyte‐derived ApoE is more effective than non‐hepatocyte‐derived ApoE in remnant lipoprotein clearance. J Biol Chem. 2003; 278(13): 11670‐ 11675.
33. Babin PJ, Thisse C, Durliat M, Andre M, Akimenko MA, Thisse B. Both apolipoprotein E and A‐I genes are present in a nonmammalian vertebrate and are highly expressed during embryonic development. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94(16): 8622‐ 8627.
34. Brewer HB Jr, Zech LA, Gregg RE, Schwartz D, Schaefer EJ. NIH conference. Type III hyperlipoproteinemia: diagnosis, molecular defects, pathology, and treatment. Ann Intern Med. 1983; 98(5 Pt 1): 623‐ 640.
35. Koopal C, Marais AD, Visseren FL. Familial dysbetalipoproteinemia: an underdiagnosed lipid disorder. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24(2): 133‐ 139.
36. Meyrelles SS, Peotta VA, Pereira TMC, Vasquez EC. Endothelial dysfunction in the apolipoprotein E‐deficient mouse: insights into the influence of diet, gender and aging. Lipids Health Dis. 2011; 10(1): 211.
37. Barlage S, Fröhlich D, Böttcher A, et al. ApoE‐containing high density lipoproteins and phospholipid transfer protein activity increase in patients with a systemic inflammatory response. J Lipid Res. 2001; 42(2): 281‐ 290.
38. Getz GS, Reardon CA. Apoprotein E and reverse cholesterol transport. Int J Mol Sci. 2018; 19(11):3479.
39. Kypreos KE, Zannis VI. Pathway of biogenesis of apolipoprotein E‐containing ЛПВП in vivo with the participation of ABCA1 and ЛХАТ. Biochem J. 2007; 403(2): 359‐ 367.
40. Morton AM, Koch M, Mendivil CO, et al. Apolipoproteins E and CIII interact to regulate ЛПВП metabolism and coronary heart disease risk. JCI Insight. 2018; 3(4):98045.
41. Kockx M, Traini M, Kritharides L. Cell‐specific production, secretion, and function of apolipoprotein E. J Mol Med (Berl). 2018; 96(5): 361‐ 371.
42. Yamashita CM, Fessler MB, Vasanthamohan L, et al. Apolipoprotein E‐deficient mice are susceptible to the development of acute lung injury. Respiration. 2014; 87(5): 416‐ 427.
43. Moore JB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID‐19. Science. 2020; 368(6490): 473‐ 474.
44. Gordon EM, Yao X, Xu H, et al. Apolipoprotein E is a concentration‐dependent pulmonary danger signal that activates the NLRP3 inflammasome and IL‐1β secretion by bronchoalveolar fluid macrophages from asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144(2): 426‐ 441.e423.
45. Kulminski AM, Barochia AV, Loika Y, et al. The APOE ε4 allele is associated with a reduction in FEV1/FVC in women: a cross‐sectional analysis of the Long Life Family study. PLoS One. 2018; 13(11):e0206873.
46. Navab M, Hama SY, Cooke CJ, et al. Normal high density lipoprotein inhibits three steps in the formation of miЛПНПy oxidized low density lipoprotein: step 1. J Lipid Res. 2000; 41(9): 1481‐ 1494.
47. Jira W, Spiteller G, Carson W, Schramm A. Strong increase in hydroxy fatty acids derived from linoleic acid in human low density lipoproteins of atherosclerotic patients. Chem Phys Lipids. 1998; 91(1): 1‐ 11.
48. Jin Y, Fu J. Novel insights into the NLRP 3 inflammasome in atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2019; 8(12):e012219.
49. Imai Y, Kuba K, Neely GG, et al. Identification of oxidative stress and Toll‐like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury. Cell. 2008; 133(2): 235‐ 249.
50. Pothineni NVK, Karathanasis SK, Ding Z, Arulandu A, Varughese KI, Mehta JL. LOX‐1 in atherosclerosis and myocardial ischemia: biology, genetics, and modulation. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(22): 2759‐ 2768.
51. Ryoo S, Bhunia A, Chang F, Shoukas A, Berkowitz DE, Romer LH. OxЛПНП‐dependent activation of arginase II is dependent on the LOX‐1 receptor and downstream RhoA signaling. Atherosclerosis. 2011; 214(2): 279‐ 287.
52. Balzan S, Lubrano V. LOX‐1 receptor: a potential link in atherosclerosis and cancer. Life Sci. 2018; 198: 79‐ 86.
53. Stancel N, Chen C‐C, Ke L‐Y, et al. Interplay between CRP, atherogenic ЛПНП, and LOX‐1 and its potential role in the pathogenesis of atherosclerosis. Clin Chem. 2016; 62(2): 320‐ 327.
54. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez‐Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID‐19 pandemic. Lancet. 2020; 395(10237): 1607‐ 1608.
55. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki‐like disease at the Italian epicentre of the SARS‐CoV‐2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020; 395(10239): 1771‐ 1778.
56. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID‐19. Lancet. 2020; 395(10234): 1417‐ 1418.

Ссылка на источник: https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1096/fj.202001451