Введение
В последнее время представление о влиянии COVID-19 на другие органы значительно расширилось, так ряд исследований продемонстрировали, что более чем у половины пациентов с COVID-19 присутствуют различные поражения печени [6]. Новое исследование показало, что вирус SARS-CoV-2 может связываться с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) на холангиоцитах, что приводит к их дисфункции и вызывает системный воспалительный ответ, вызывающий повреждение печени [7]. По состоянию на 10 марта 2020 г. в семи относительно крупномасштабных исследованиях были представлены клинические характеристики пациентов с COVID-19, у которых были отмечены повреждения печени [8-14]. В этих исследованиях сообщалось о повышенных уровнях аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в диапазоне от 14% до 53% [8,9,11,14]. При патоморфологической оценке биоптатов печени пациентов, умерших от COVID-19 были обнаружены умеренный микровезикулярный стеатоз и легкое лобулярное и портальное воспаление, указывающие, что возможной причиной данных изменений могла стать инфекция SARS-CoV-2 [15]. Однако, до сих пор данные о клинико-лабораторных характеристиках печеночной недостаточности у пациентов с COVID-19 крайне скудны. Таким образом, целью данного исследования стало выяснение клинического течения и параметров функциональных проб печени у пациентов с COVID-19, госпитализированных в единственную специализированную больницу в Шэньчжэне, Китай.
Материалы и методы
Дизайн исследования и критерии выбора пациентов
Проведено перекрестное исследование на базе Третьей Народной больницы Шэньчжэня с 11 января 2020 г., по 21 февраля 2020 г., в которое были включены 417 пациентов с установленным диагнозом COVID-19 в соответствии с временными рекомендациями ВОЗ [16]. В исследование были включены пациенты с более чем одним отклонениями в результатах функциональных проб печени с момента поступления до конца февраля 2020 года. Исследование было одобрено этическим комитетом Третьей народной больницы Шэньчжэня (2020 019).
Параметры печеночных тестов и отклонения
Отклонения от нормы в функциональных пробах печени определялись как повышение в сыворотке следующих показателей: АЛТ > 40 Ед / л, АСТ > 40 Ед / л, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) > 49 Ед / л, щелочной фосфатазы (ЩФ) > 135 Ед / д и общего билирубина (ОБ) > 17,1 мкмоль / л. Поскольку COVID-19 представляет собой новое развивающееся инфекционное заболевание, единого мнения и рекомендаций по классификации повреждений печени пока не разработано. В данном исследовании были рассмотрены 3 типа печеночных нарушений: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. Гепатоцеллюлярный тип диагностировался в случае превышения уровней АЛТ и / или АСТ более чем в три раза от верхней границы нормы (ВГН); холестатический – при уровнях ЩФ или ГГТ, превышающих ВГН в два раза; смешанный – в случаях, когда сочетались оба описанных выше состояния (аномалия (1) типа). Чтобы дополнительно описать характеристики печеночных проб, повышение АЛТ, АСТ (>3 ВГН), ЩФ, ГГТП, ОБ (>2 ВГН), было определено, как повреждение печени. Поскольку повышение уровней печеночных ферментов у пациентов, как правило, варьировались от легкого до умеренного, были введены дополнительные параметры. При гепатоцеллюлярном типе нарушений активность АСТ / АЛТ относительно ВГН была выше, чем активность ЩФ / ГГТ; при холестатическом – наоборот (аномалия (2) типа). Поскольку наличие фонового заболевания печени могло повлиять на результаты, пациенты с хроническим гепатитом B и алкогольной/неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) исключались из исследования. НАЖБП выявлялась с помощью ультразвукового исследования или оценки стеатоза компьютерной томографией при исключении как вторичных причин, так и ежедневного потребления алкоголя ≥ 30 г у мужчин и ≥ 20 г у женщин [20]. Инфекция вирусом гепатита В определялась по наличию поверхностного антигена вируса [21]. При изучении воздействия лекарств на повреждение печени использовался метод взвешивания обратных вероятностей (ВОВ), позволяющий учесть потенциальные искажающие факторы и исключить предвзятость к отбору на фоне тяжести заболевания при поступлении. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения STATA / SE версии 16.0 (StataCorp. 2019. Статистическое программное обеспечение Stata: выпуск 16. College Station, TX: StataCorp LLC). Двусторонние значения α менее 0,05 признавались статистически значимыми.
Результаты
Клинические характеристики пациентов с COVID-19
В период госпитализации 417 пациентов с COVID-19 у 318 (76,3%) по результатам функциональных проб печени были выявлены отклонения от нормы, и у 90 (21,5%) было обнаружено повреждение печени. У 91 пациента (21,8%) заболевание протекало в тяжелой форме, у 326 (78,2%) в легкой.
Клинические характеристики пациентов с COVID-19 при поступлении
При поступлении приблизительно у половины пациентов были выявлены отклонения в результатах функциональных проб печени, а у 21 (5%) обнаружено повреждение печени. Пациенты с отклонениями в результатах анализов чаще всего были мужчинами старше 40 лет (p <0,05) с более высоким индексом массы тела. Такие пациенты также имели тенденцию к фоновым заболеваниям печени, включая НАЖБП, алкогольную болезнь печени и хронический гепатит B (p = 0,001), многие поступили с кашлем (p = 0,04). Результаты печеночных тестов при поступлении у большинства пациентов оказались в пределах 1-2 × ВГН, и только у нескольких (<4%) эти результаты превышали 2 × ВГН. Повышенные уровни ГГТ при поступлении оказались более значимыми: 53 (12,71%) имели 1-2 × ВГН, 5 (1,2%) - имели 2–3 × ВГН и 10 (2,4%) - более 3 × ВГН.
Клинические особенности пациентов с COVID-19 и результаты печеночных проб в период госпитализации
Среди 318 пациентов с COVID-19 с отклонениями в результатах функциональных проб печени у 26,7% развилась тяжелая пневмония в период госпитализации. 20,75% отклонений относились к гепатоцеллюлярному, 29,25% - к холестатическому и 43,4% - к смешанному типам. Во время госпитализации отклонения от нормы становились более выраженными по уровням АЛТ, АСТ, ОБ и ГГТ: троекратное превышение ВГН этих показателей наблюдалось у 33 (10,38%), 18 (5,66%), 9 (2,83%) и 37 (11,64%) пациентов соответственно.
Клинические характеристики пациентов с COVID-19 и повреждениями печени в период госпитализации
Среди 90 пациентов с COVID-19 и повреждением печени в период госпитализации у приблизительно половины наблюдалось тяжелое течение заболевания. Повышение АЛТ и ГГТ выявлялось часто (более чем 3 × ВГН у 37% и 41% пациентов соответственно), тогда как повышение АСТ и ОБ встречалось несколько реже (более чем 3 × ВГН у 20% и 10% пациентов соответственно). Повышение уровня ЩФ не было показательным, поскольку уровень этого фермента превысил в три раза ВГН только у 1 пациента. Применение антибиотиков, НПВП, китайской фитотерапии и интерферона было связано с прогрессированием заболевания до тяжелой формы (p от <0,001 до 0,04). Более того, в 10 (23,26%) случаях тяжелого течения заболевания наблюдалась полиорганная недостаточность, из них три пациента умерли (у одного была выявлена печеночная недостаточность). Помимо дыхательной недостаточности, у этих 10 пациентов развились другие осложнения: печеночная недостаточность (2/10), септический шок (9/10), сердечная недостаточность (4/10), почечная недостаточность (8/10), желудочно-кишечное кровотечение (1 / 10) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (2/10). За исключением дыхательной недостаточности, большинство этих осложнений, включая печеночную недостаточность, были связаны с тяжелыми вторичными инфекциями в отделении интенсивной терапии.
Связь отклонений от нормы в функциональных пробах печени с тяжестью течения COVID-19 с точки зрения многомерного анализа
После введения поправок на возраст, пол, эпидемиологический анамнез, сопутствующие заболевания печени, было обнаружено, что аномалии или повреждения, выявленные печеночными пробами при поступлении, были связаны с тяжестью заболевания. В случае аномалии (1), пациенты с гепатоцеллюлярным типом нарушений имели почти в 3 раза больший риск тяжелого течения COVID-19, а пациенты со смешанным типом 4,4 раза (ОШ 4,44; ДИ 1,93–10,23; p <0,001) по сравнению с пациентами без отклонений в результатах печеночных тестов (ОШ 2,73; ДИ 1,19-6,30; p = 0,02). В случае аномалии (2) пациенты с гепатоцеллюлярным и холестатическим типами имели примерно в 3 раза больший риск развития тяжелой формы COVID-19 (ОШ 3,83; 95% ДИ 1,45–10,11; p = 0,007 и ОШ 3,45; 95% ДИ 1,25–9,5; p = 0,02 соответственно). Анализы чувствительности, за исключением 21 пациента с фоновыми заболеваниями печени, подтвердили полученные результаты, при этом скорректированные отношения шансов (95% ДИ) для тяжести заболевания составили 1,73 (0,94 – 3,16) и 1,86 (0,58 – 5,92) у пациентов с отклонениями и повреждением печени по результатам печеночных тестов, соответственно.
После аналогичной корректировки выборки пациентов с повреждением печени было обнаружено, что они имели в 9 раз больший риск развития тяжелой формы COVID-19 (ОШ 9,04; 95% ДИ 3,19–25,6; p <0,001). Наличие гепатоцеллюлярного или смешанного типа аномалий также увеличивало вероятность тяжелого течения заболевания (ОШ 3,19; 95% ДИ 1,15–8,84 и 11,22; 95% ДИ 4,42–28,45, соответственно). Анализы чувствительности, за исключением 21 пациента с фоновыми заболеваниями печени, подтвердили полученные результаты со скорректированными значениями отношения шансов ОШ (95% ДИ) равными 2,41 (0,91 – 6,42) и 9,62 (3,34 – 27,7) у пациентов с отклонениями и повреждением печени по результатам функциональных проб соответственно в период госпитализации.
По сравнению с теми, кто не принимал гепатотоксичные препараты (например, антибиотики, НПВП, рибавирин, лекарственные травы и интерферон), не обнаружено достоверных доказательств того, что их использование приводит к увеличению риска повреждения печени (р > 0,05 согласно ВОВ), за исключением лопинавира / ритонавира (ОШ 4,44; 95% ДИ 1,50–13,17 в многомерной модели и 5,03, 1,78–14,23 согласно ВОВ; p <0,01). Пациенты, принимавшие лопинавир / ритонавир, имели гораздо более высокие уровни ОБ и ГГТ в период госпитализации (p < 0,004). У одного пациента в возрасте 69 лет, умершего от COVID-19, была взята биопсия печени. Гистологическое исследование не выявило явного воспаления в портальной области (рис. 1А). Структура междолькового желчного протока, междольковой вены и междольковой артерии четкая; гепатоциты в междольковой области были упорядочены, в нескольких гепатоцитах наблюдался легкий везикулярный стеатоз и гидропическая дистрофия (вероятно, вызванная ишемией и гипоксией). На рис. 1Б в гепатоцитах виден легкий везикулярный стеатоз и гидропическая дистрофия, а в печеночных синусах присутствует несколько воспалительных клеток (нейтрофилов, плазматических клеток и клеток Купфера).
Рисунок 1 Результаты гистологического исследования биопсии печени пациента в возрасте 69 лет, умершего в результате COVID-19. (А) Не обнаружено явного воспаления в портальной области. Структура междолькового желчного протока, междольковой вены и междольковой артерии четкая; гепатоциты в междольковой области упорядочены, в нескольких гепатоцитах наблюдался легкий везикулярный стеатоз и гидропическая дистрофия (вероятно, вызванная ишемией и гипоксией) (увеличение х20). (Б) В гепатоцитах виден легкий везикулярный стеатоз и гидропическая дистрофия, а в печеночных синусах присутствует несколько воспалительных клеток (нейтрофилов, плазматических клеток и клеток Купфера) (увеличение х40).
Обсуждение
Настоящее исследование впервые представило всестороннее описание результатов печеночных проб у пациентов с COVID-19. По сравнению с пациентами без печеночной дисфункции при поступлении, те, у кого в этих результатах обнаруживались отклонения, особенно гепатоцеллюлярного или смешанного типа, имели значительно более высокий риск развития тяжелой пневмонии. Поскольку почти всем пациентам при поступлении проводятся функциональные тесты печени, обнаруженные отклонения могут быть предикторами тяжести заболевания. Более чем у 90% пациентов с аномалиями в печеночных тестах при поступлении наблюдалась легкое течение заболевания (т.е. <2 × ВГН), и примерно у 24% из них в период госпитализации уровни АЛТ и ГГТ повышались более чем 3 × ВГН. Увеличение АСТ и ОБ более чем в 3 раза выше ВГН наблюдалось реже (в 12% и 15% случаях соответственно), и не было обнаружено увеличения уровня ЩФ. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, классифицируемым как гепатоцеллюлярный тип нарушений, при поступлении или во время госпитализации, имели значительно более высокий риск развития тяжелой формы COVID-19. Употребление лекарственных препаратов, особенно лопинавира и ритонавира, после поступления было важнейшим фактором риска поражения печени. При использовании лопинавира / ритонавира вероятность повреждения печени увеличивалась в 4 раза. Таким образом, за пациентами, которые принимали эти препараты, особенно при наличии отклонений от нормы в функциональных пробах печени при поступлении, рекомендуется внимательное наблюдение.
В рамках настоящего исследования было обнаружено, что повышенный уровень ГГТ при поступлении в период госпитализации увеличивался еще больше, тогда как повышение уровня ЩФ было незначительным. ГГТ, и ЩФ считаются «ферментами, связанными с холангиоцитами». Помимо желчного протока ЩФ присутствует лишь в костях, кишечнике, почках и плаценте, в то время как ГГТ распространена в клеточных мембранах многих тканей, включая почки, желчный проток, поджелудочную железу, желчный пузырь, селезенку, сердце, мозг и семенные пузырьки. Следовательно, ЩФ является более чувствительным маркером повреждения желчных протоков, чем ГГТ. Таким образом, повышенный уровень ГГТ при нормальном уровне ЩФ следует расценивать, как лекарственное повреждение печени и других органов, но его нельзя отнести к холестатическому типу [27,28].
В данном исследовании приблизительно у 90% пациентов при поступлении были легкие отклонения от нормы в результатах функциональных проб (менее 2 × ВГН), в период госпитализации у более чем 10% пациентов уровни АЛТ и ГГТ значительно возросли (более 3 × ВГН). Частота случаев повышения в ходе госпитализации уровней АСТ и ОБ более чем 3 × ВГН была умеренной (около 6% и 3% соответственно), и увеличения уровня ЩФ не наблюдалось. Другими факторами, влияющими на аномалии в печеночных тестах, могут быть фоновое заболевание печени и применение лекарств в ходе госпитализации. Следовательно, рекомендуется уделять большее внимание поражениям печени, вызванным лекарственными препаратами, у госпитализированных пациентов.
Результаты гистологической оценки биопсии печени пациента, умершего от COVID-19, показали, что повышение уровней печеночных ферментов в ходе госпитализации может быть частично связано с приемом лекарств, а наблюдаемые отклонения в результатах функциональных проб печени могут быть вызваны сепсисом и шоком. Два случая печеночной недостаточности у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью также подтверждают эту гипотезу.
Поскольку процесс создания новых лекарств против SARS-CoV-2 может занять годы, другим эффективным подходом является проверка эффективности «перепрофилированных» противовирусных препаратов в борьбе с инфекцией SARS-CoV-2. Настоящее исследование показало, что использование лопинавира / ритонавира связано с 4-кратным увеличением вероятности повреждения печени. Лопинавир / ритонавир ранее использовались для лечения пациентов с инфекциями SARS [23] и ВИЧ [24] в Китае и сейчас продолжают широко (84%) применяться для лечения COVID-19. Однако, учитывая потенциально высокий риск повреждения печени, эффективность и безопасность этих препаратов требуют дальнейшего изучения. Также сообщалось, что лекарственное поражение печени часто развивается на фоне приема антибиотиков и китайской фитотерапии [29].
По сравнению с пациентами с нормальными результатами функциональных проб печени, у пациентов с отклонениями от нормы, особенно гепатоцеллюлярного или смешанного типа (т. е. повышение уровней АЛТ / АСТ, или одновременно АЛТ / АСТ и ЩФ/ ГГТ) при поступлении или во время госпитализации, были значительно более высокие шансы тяжелого течения COVID-19. Развитие тяжелой пневмонии является важным клиническим фактором, связанным с высоким уровнем смертности, и требует перевода пациента в ОИТ. В предыдущих исследованиях к факторам риска тяжелого течения COVID-19 относились возраст, пол и фоновые заболевания [8,9,30-32]. Настоящее исследование одним из первых представило данные о возможности использования функциональных тестов печени для прогнозирования развития тяжелой формы COVID-19.
Проведенное исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, все пациенты были из одного города в Китае, полученные результаты не могут быть экстраполированы на сельские общины или другие регионы с разными эпидемиологическими характеристиками. Во-вторых, поскольку в ходе этого исследования от COVID-19 умерло только три пациента, невозможно оценить потенциальное влияние функциональных изменений или повреждения печени на смертность. Поскольку в мире все больше новых случаев заболевания, необходимы дальнейшие исследования на больших сериях пациентов. Кроме того, в исследовании не было данных о других причинах нарушений работы печени, прогрессирующих до повреждения, таких как самолечение лекарственными травами или другими препаратами до заражения COVID-19. Наконец, в исследовании не применялось определение лекарственного поражения печени из руководства для клинической практики от Европейской Ассоциации по Изучению Печени [35], поскольку в настоящее время нет доказательств того, что аномальное повреждение печени в период госпитализации было полностью вызвано используемыми лекарствами.
Таким образом, настоящее исследование позволило оценить клинические характеристики пневмонии COVID-19 у пациентов с отклонениями от нормы в функциональных пробах печени. Пациенты с отклонениями в печеночных тестах были подвержены повышенному риску развития тяжелой формы заболевания. Негативное влияние на состояние печени, в основном, связано с некоторыми препаратами, используемыми во время госпитализации, и требует пристального внимания клиницистов.
Список литературы
1. Dong Y., Liang X., Yu X. Prognostic value of the dynamic changes in extra vascular lung water index and angiopoietin-2 in severe multiple trauma patients with acute respiratory distress syndromeZhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2019;31:571–576.
2. Niu P., Shen J., Zhu N., Lu R., Tan W. Two-tube multiplex real-time reverse transcription PCR to detect six human coronaviruses. Virologica Sinica. 2016;31:85–88.
3. Lu R., Zhao X., Li J., Niu P., Yang B., Wu H. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395:565–574.
4. Jia Z., Yan L., Ren Z., Wu L., Wang J., Guo J. Delicate structural coordination of the Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus Nsp13 upon ATP hydrolysis. Nucleic Acids Res. 2019;47:6538–6550.
5. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 doi: 10.1001/jama.2020.2648. Published online February 24, 2020.
6. Chau T.N., Lee K.C., Yao H., Tsang T.Y., Chow T.C., Yeung Y.C. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus: report of three cases. Hepatology. 2004;39:302–310.
7. Chai X., Hu L., Zhang Y., Han W., Lu Z., Ke A. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. bioRxiv. 2020 doi: 10.1101/2020.02.03.931766.
8. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507–513.
9. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497–506.
10. Tian S., Hu N., Lou J., Chen K., Kang X., Xiang Z. Characteristics of COVID-19 infection in Beijing. J Infect. 2020;80:401–406.
11. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2002032. Published online February 28, 2020.
12. Yang W., Cao Q., Qin L., Wang X., Cheng Z., Pan A. Clinical characteristics and imaging manifestations of the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19): a multi-center study in Wenzhou city, Zhejiang, China. J Infect. 2020;80:388–393.
13. Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., Yuan Y.D., Yang Y.B., Yan Y.Q. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020 doi: 10.1111/all.14238. Published online 19 February 2020.
14. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323:1061–1069.
15. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020 doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. Published online February 18, 2020.
16. World Health Organization Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: interim guidance. 2020. https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected
17. Bai Y., Yao L., Wei T., Tian F., Jin D.Y., Chen L. Presumed Asymptomatic Carrier transmission of COVID-19. JAMA. 2020 doi: 10.1001/jama.2020.2565. Published online February 21, 2020.
18. Metlay J.P., Waterer G.W., Long A.C., Anzueto A., Brozek J., Crothers K. Diagnosis and treatment of Adults with community-acquired pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:e45–e67.
19. National Health Commission of the People's Republic of China Handbook of Prevention and Treatment of the Pneumonia Caused by the Novel Coronavirus (2019-nCoV) (in Chinese) 2020. http://en.nhc.gov.cn/2020-02/06/c_76295.htm Updated: February 6, 2020.
20. European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Obes Facts. 2016;9:65–90.
21. European Association for the Study of the Liver EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67:370–398. 22. Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 doi: 10.1016/S2468-1253(20)30057-1. Published online March 04, 2020.
23. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020 doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052. Published online March 05, 2020.
24. Yan R., Zhang Y., Li Y., Xia L., Guo Y., Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020;367:1444–1448.
25. Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-converting enzyme 2: the first decade. Int J Hypertens. 2012;2012:307315.
26. Meraviglia P., Schiavini M., Castagna A., Viganò P., Bini T., Landonio S. Lopinavir/ritonavir treatment in HIV antiretroviral-experienced patients: evaluation of risk factors for liver enzyme elevation. HIV Med. 2004;5:334–343.
27. Dillon J.F., Miller M.H. SAGE Publications Sage UK; London, England: 2016. Gamma glutamyl transferase ‘To be or not to be’a liver function test?
28. Fernandez N.J., Kidney B.A. Alkaline phosphatase: beyond the liver. Vet Clin Pathol. 2007;36:223–233.
29. Zhu Y., Niu M., Chen J., Zou Z-s, Ma Z-j, Liu S-h. Hepatobiliary and pancreatic: comparison between Chinese herbal medicine and Western medicine-induced liver injury of 1985 patients. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31:1476–1482.
30. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020.
31. Xu X.W., Wu X.X., Jiang X.G., Xu K.J., Ying L.J., Ma C.L. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series. BMJ. 2020;368:m606.
32. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727–733.
33. MacLaren G., Fisher D., Brodie D. Preparing for the most critically ill patients with COVID-19: the potential role of extracorporeal membrane oxygenation. JAMA. 2020 doi: 10.1001/jama.2020.2342. Published online February 19, 2020.
34. Zhang W. Imaging changes of severe COVID-19 pneumonia in advanced stage. Intensive Care Med. 2020:1–3.
35. Andrade R.J., Aithal G.P., Bjornsson E.S., Kaplowitz N., Kullak-Ublick G.A., Karlsen T.H. EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70:1222–1261.
