COVID-19 в наиболее тяжелых проявлениях характеризуется развитием интерстициальной пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной болезни. Как и другие острые заболевания, COVID-19 связан с риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и, как следствие, госпитализированные пациенты с COVID-19 часто получают лечение более высокими дозами низкомолекулярного гепарина (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ), рекомендованного для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Анализ некоторых отчетов о ВТЭ при COVID‐19 показал, что распространенность тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) превышает распространенность тромбоза глубоких вен (ТГВ), что позволяет предположить, что во многих случаях дефекты наполнения легочных артерий обнаруживаются при КТ-ангиографии. Сканирование может быть связано с тромбозом in situ, а не с тромбоэмболиями, происходящими из периферического венозного кровообращения. Как сообщают авторы, позже данная гипотеза была подтверждена исследованием небольшой группы пациентов с тяжелым COVID-19 в отделении третичной медицинской помощи, которое было основано на точном анализе ангио-компьютерных томографов. Кроме того, авторы предположили, что, учитывая потенциальную разницу между легочной тромбоэмболией и легочными тромбами in situ, вероятно, вызванных тромбовоспалительным действием вследствие вирусной инфекции и последующим цитокиновым штормом, использование более высоких, чем рекомендуемых, доз НМГ для тромбопрофилактики у пациентов с COVID-19 может не быть оправданным.
Принимая во внимание неопределенность в отношении частоты ТГВ и ТЭЛА (исходя из гипотезы, окклюзии легочной артерии), авторы провели мета-анализ представленных данных в извлекаемых исследованиях, опубликованных до 6 июня 2020 года. в исследованиях должны были участвовать пациенты, получающие тромбопрофилактику НМГ или НФГ. Частота ТЭЛА и ТГВ у пациентов с COVID-19 сравнивалась с таковой, о которой сообщалось в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) тяжелых пациентов, получавших низкие профилактические дозы НМГ. Субанализы проводились у пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии (ОИТ) или в палаты, не относящиеся к ОИТ.
Методы
Авторы провели поиск в MEDLINE исследований, опубликованных до 6 июня 2020 года, которые включали пациентов с COVID-19 или пациентов без COVID-19 с риском ВТЭ, получавших гепарины, у которых сообщалось о ВТЭ (ТЭЛА и тромбоз глубоких вен, ТГВ). Систематический обзор и отчетность о результатах проводились в соответствии с рекомендациями PRISMA. Данные были независимо извлечены двумя наблюдателями, а оценки были объединены с использованием метаанализа случайных эффектов.
Полученные результаты
Авторы идентифицировали 17 исследований с участием 3224 пациентов с COVID-19 и 7 с 11 985 пациентами без COVID-19. Было проведено два анализа: у всех пациентов с COVID-19 и только у тех (n = 515), которые, как и пациенты без COVID-19, систематически проходили скрининг на ТГВ. Последний анализ показал, что распространенность ТГВ составляла 15,43% (95% ДИ, 4,08-31,77) у пациентов с COVID-19 и 4,21% (2,27-6,68) у пациентов без COVID-19 (P = 0,0482). Распространенность ТЭЛА составила 4,85% (40,33–13,01) у пациентов с COVID-19 и 0,22% (0,03-0,55) у пациентов без COVID-19 (P = 0,0128). Процент ТЭЛА среди событий ВТЭ составил 22,15% (5,31–44,60) у пациентов с COVID-19 и 6,39% (3,17-10,41) у пациентов без COVID-19 (P = 0,0482). Различия были еще более заметными, когда были проанализированы все пациенты с COVID-19.
Обсуждение
Существует общее мнение, что риск ВТЭ при COVID-19 выше, чем при других острых медицинских заболеваниях, не связанных с инфекцией SARS-Cov-2 несмотря на то, что в литературе имеют место сообщения о сильно различающихся результатах. Более того, в некоторых исследованиях представлены сведения о том, что частота ТЭЛА была непропорционально высокой по сравнению с частотой ТГВ. Это наблюдение привело к предположению, что в некоторых случаях наблюдаемая окклюзия легочной артерии, которая была обнаружена при визуализации, была вызвана тромбами, образовавшимися локально, а не эмболами тромбов из периферических вен. В настоящем анализе опубликованных данных исследований авторы оценили процентную долю ТЭЛА среди зарегистрированных эпизодов ВТЭ, частоту ТЭЛА и ТГВ среди пациентов с COVID-19, проходящих тромбопрофилактику НФГ или НМГ, и сравнили те, о которых сообщалось в РКИ тромбопрофилактики гепарином у тяжелобольных пациентов, не инфицированных SARS-Cov-2. Чтобы данные пациентов с COVID-19 были более точно сопоставимы с данными пациентов без COVID-19, которые все систематически проверялись на ТГВ с помощью CUS, авторы проанализировали отдельно те исследования, в которых пациенты с COVID-19 также систематически профилактически обследовались на наличие ТГВ и всех исследований пациентов с COVID‐19.
Процент ТЭЛА среди эпизодов ВТЭ был более чем в 3 раза выше среди пациентов, прошедших систематический скрининг COVID-19, и примерно в 10 раз выше у всех пациентов с COVID-19, чем у пациентов без COVID-19: все различия были статистически значимыми. Когда пациенты рассматривались отдельно в соответствии с их больничными условиями (ОИТ по сравнению с не ОИТ), процент эмболии в легочные вены был значительно выше при COVID-19, за исключением тех, кто проходил систематический скрининг на COVID-19 и госпитализирован в ОИТ. Следует подчеркнуть: анализ данных, относящихся к пациентам ОИТ, затруднен тем фактом, что только одно исследование, не относящееся к COVID-19, предоставило соответствующие данные.
Анализ также позволил сравнить распространенность ТГВ и ТЭЛА у пациентов с COVID-19 и без COVID-19. Анализ всех отобранных исследований не выявил статистически значимых различий в распространенности ТГВ между пациентами с COVID-19 и без COVID-19 как в не-ОИТ (около 3%), так и в ОИТ (около 7-9%). Когда авторы проанализировали только COVID-19-исследования, в которых систематически проводился скрининг пациентов на ТГВ, мы обнаружили аналогичные результаты для пациентов с COVID-19 и без COVID-19, которые были госпитализированы в не ОИТ (около 3-4%), тогда как распространенность в отделениях интенсивной терапии была значительно выше в COVID‐19 (около 31% против около 7%). Данный результат действительно позволяет предполагать, что риск ТГВ высок у пациентов с COVID-19 в ОИТ, вероятно, из-за нескольких факторов, которые связаны с тяжестью их состояния и / или с тем фактом, что многие ТГВ могут быть линейно связаны. Сходная относительно низкая распространенность ТГВ у пациентов с COVID-19 и без COVID-19 в не-ОИТ означает, что представление о том, что COVID-19 связан с особенно высоким риском, является ошибочным. Кроме того, учитывая, что подавляющее большинство пациентов с COVID-19 получали тромбопрофилактику так же, как и пациенты с другими заболеваниями, представленные данные не подтверждают предположения о том, что высокие дозы гепарина необходимы для предотвращения ТГВ при COVID-19, по крайней мере, в не-ОИТ. Важно должным образом учитывать более высокий риск кровотечения, связанный с высокими дозами гепарина, особенно увеличение частоты серьезных кровотечений у пациентов с COVID-19. Ретроспективное исследование пациентов с COVID-19, госпитализированных в не-ОИТ в Италии, показало, что, по сравнению со стандартными профилактическими дозами, более высокие дозы НФГ, НМГ или фондапаринукса не были более эффективными в предотвращении смерти, но были связаны со значительно более высокой частотой серьезных заболеваний. или клинически значимое кровотечение. Сходные результаты были получены при ретроспективном анализе 4389 пациентов с COVID-19 в США, в котором сравнивались терапевтические дозы с профилактическими дозами антикоагулянтов. Текущие рандомизированные клинические испытания сравнивают различные дозы гепарина для тромбопрофилактики COVID-19.
Что касается ТЭЛА, ее распространенность была выше при COVID-19 как при рассмотрении всех извлеченных исследований, так и при рассмотрении только исследований, в которых пациенты систематически проверяли на ТГВ. Однако в последней серии исследований статистическая значимость была достигнута только тогда, когда учитывались все пациенты вместе, в не-ОИТ и в ОИТ, несмотря на гораздо более высокую распространенность как в не-ОИТ (примерно в 20 раз), так и в ОИТ (примерно 8 раз), вероятно, из-за меньшего количества пациентов с COVID-19.
Каковы причины такой резкой разницы в частоте возникновения ТЭЛА между COVID-19 и не-COVID-19? Во многих исследованиях пациентов с COVID-19 изолированная ТЭЛА (при отсутствии сопутствующего ТГВ) была преобладающим проявлением ВТЭ. Изолированная ТЭЛА может наблюдаться также у пациентов без COVID-19, но на нее приходится только около 20% от общего числа эпизодов ТЭЛА. Причиной может быть либо невозможность обнаружить ТГВ, либо более высокая «рыхлость» венозных тромбов, приводящая к их эмболизации всех поверхностью тромба в легкие и исчезновению из системы глубоких вен. Однако обе эти возможности одинаково часто встречаются у пациентов с COVID-19 и без COVID-19. Другая возможность заключается в том, что частые окклюзии легочных артерий, наблюдаемые у пациентов с COVID-19, вызваны не только легочной эмболией, происходящей из тромбов в периферических венах, но также легочными тромбами локального происхождения в результате тромбовоспалительного процесса сосудистой стенки. Эта возможность была предположена авторами и позже подтверждена клиническими и патологоанатомическими исследованиями. Аккерманн и соавт. предоставили дополнительную гистологическую поддержку этой гипотезе, сообщив, что легкие пациентов с COVID-19 демонстрируют диффузное альвеолярное повреждение с периваскулярной инфильтрацией Т-клеток, тяжелым эндотелиальным повреждением и широко распространенным тромбозом с микроангиопатией. Высокая частота окклюзии легочной артерии, по-видимому, не связана с ОРДС как таковой, поскольку при ОРДС с COVID-19 (11,7%) распространенность ТЭЛА была намного выше, чем при ОРДС без COVID-19 (2,1%). Различие между ТЭЛА и тромбозом легких нетривиально, поскольку патогенез этих двух состояний и, следовательно, их чувствительность к лечению могут быть совершенно разными.
В заключение, результаты данного метаанализа показывают, что восприятие более высокого риска ВТЭ у пациентов с COVID-19, по-видимому, не подтверждается представленными данными о распространенности ТГВ, по крайней мере, у пациентов, не находящихся в ОИТ, и может быть связано с к ошибочной интерпретации частых окклюзий легочной артерии как ТЭЛА, а не как тромбоза легких in situ, лечение и профилактика которого могут быть совершенно разными.
Источник: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/eci.13433
