Экспериментальное лечение COVID-19: фавипиравир против комбинации лопинавир/ритонавир

Введение

На сегодняшний момент не выработано специфического лечения COVID-19 - болезни, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Во всем мире происходит срочный поиск препарата, эффективного против данного вируса. Одним из действенных подходов к поиску лекарственного лечения новой коронавирусной инфекции является анализ существующих противовирусных препаратов. Ряд лекарств, таких как рибавирин, интерферон, фавипиравир, а также лопинавир/ритонавир были использованы для лечения предыдущих коронавирусных инфекций человека и используются в качестве экспериментального лечения COVID-19.

Недавно было продемонстрировано, что фавипиравир эффективно ингибирует инфекцию SARS-CoV-2 in Vero [1]. Тем не менее, необходимо срочное проведение клинических исследований для оценки эффективности и безопасности указанного агента.

В данном исследовании приведены результаты анализа, проведенного в Третьем Народном Госпитале Шэньчжэня, в котором сравнивалась эффективность действия фавипиравира относительно эффективности применения комбинации лопинавир/ритонавир при лечении COVID-19.

Методы

Было проведено открытое нерандомизированное контролируемое исследование, в котором пациенты, получавшие фавипиравир перорально (1-ый день – 1600 мг два раза в день, 2-14 день по 600мг дважды в день) в комбинации с интерфероном-α (5*10⁶ МЕ дважды в день), были включены в первую группу. В то же время пациенты, принимавшие лопинавир/ритонавир (с 1 по 14 день 400мг/100мг дважды в день) вместе с интерфероном-α (5*10⁶ МЕ дважды в день) были включены в контрольную группу. В качестве первичной конечной точки были приняты изменения в изображении КТ грудной клетки, клиренс вируса и безопасность препарата. Группа, принимавшая фавипиравир состояла из 35 пациентов, в контрольной группе было 45 пациентов. После 14 дней от начала назначенного лечения, терапия пациентов обеих групп была завершена.  

Результаты

Более короткое время клиренса вируса было в группе, принимавшей фавипиравир со средним значением 4 дня (от 2.5 до 9 дней) против среднего значения 11 (от 8 до 13 дней) в группе лопинавир/ритонавир. В группе, принимавшей фавипиравир, также было прослежено значительное улучшение изображения КТ грудной клетки на 14 день: 91.43% (у 32 пациентов из 35) против 62.22% (у 28 пациентов из 45) в контрольной группе.

Более того, пациенты были поделены на группы в соответствии с интервалом времени, за которое вирус был элиминирован из организма. Изображения КТ грудной клетки были заметно лучше у пациентов, клиренс вируса у которых произошел менее чем за семь дней (по сравнению с теми, у кого вирус был устранен на седьмой день и позже). 

Важно также отметить, что в группе, принимавшей фавипиравир, значительно реже наблюдались побочные эффекты: они были отмечены у 4 пациентов из 35 (11.43%) против 25 из 45 (55.56%) контрольной группы. Из указанных четырех пациентов группы пациентов, принимавших фавипиравир, побочные эффекты были следующими: у двоих пациентов была диарея, у одного наблюдалось поражение печени и еще у одного был ослаблен аппетит. В группе лопинавир/ритонавир были выявлены следующие побочные эффекты: у пяти пациентов была диарея, еще у пяти рвота, у шести тошнота, у четверых появилась сыпь, у троих было поражение печени, у двоих наблюдалось стеснение в груди и учащенное сердцебиение.  

Выводы

Фавипиравир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы, показавшим свою эффективность при лечении вируса Эболы [1, 3–7]. Недавнее исследование Wang et al. [2] также показало эффективность фавипиравира и ремдесивира в подавлении SARS-CoV-2 in vitro. Авторы исследования полагают, что проведенный ими анализ подтверждает указанную гипотезу об эффективности применения фавипиравира при лечении COVID-19.

Результаты исследования демонстрируют, что, по сравнению с комбинацией лопинавир/ритонавир, применение фавипиравира дает лучшее время клиренса вируса, а также значимое улучшение снимков КТ грудной клетки.

В ходе данного исследования также было выяснено, что ранний клиренс вируса способствует значительному улучшению изображения КТ грудной клетки к 14-ому дню лечения. Авторы исследования полагают, что такое улучшение в течении заболевания может зависеть от ингибирования репликации РНК SARS-CoV-2, которому способствует применение фавипиравира. Однако, взаимосвязь между титром вируса и клиническим прогнозом еще не полностью прояснена, и определить ее могли бы дальнейшие исследования.

Исследование также показало, что важным преимуществом фавипиравира при лечении COVID-19 является тот факт, что его применение редко приводило к появлению побочных, и, если они наблюдались, то были приемлемыми. Несмотря на то, что длительность применения фавипиравира была в два раза больше по отношению к лечению гриппа, необходимости прерывать лечение не возникло. Это, в свою очередь, косвенно указывает на то, что при необходимости применение фавипиравира может быть продолжено.

Суммировав полученную информацию, авторы исследования приходят к выводу о том, что результаты проведенного ими анализа должны учитываться при разработке стандарта лечения COVID-19.

Исследование зарегистрировано в Китайском Регистре Клинических Исследований: Chinese Clinical Trial Registry (ID: ChiCTR2000029600)

      Список использованных ресурсов:

1. Oestereich L, Lüdtke A, Wurr S, Rieger T, Muñoz-Fontela C, Günther S. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Res 2014;105:17–2
2. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019nCoV) in vitro. Cell Res 2020;30:269–71.
3. Madelain V, Oestereich L, Graw F, Nguyen TH, De Lamballerie X, Mentré F, et al. Ebola virus dynamics in mice treated with favipiravir. Antiviral Res 2015;123:70–7.
4. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, M’lebing AB, Beavogui AH, Baize S, et al. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in Guinea. PLoS Med. 2016;13(3) :e1001967.
5. Furuta Y, Gowen BB, Takahashi K, Shiraki K, Smee DF, Barnard DL. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral Res 2013;100(2):446–54
6. Bouazza N, Treluyer JM, Foissac F, Mentré F, Taburet AM, Guedj J, et al. Favipiravir for children with Ebola. Lancet 2015;385(9968):603–4.
7. MDVI, LLC. Phase 3 efficacy and safety study of favipiravir for treatment of uncomplicated influenza in adults [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine [update 2015 Nov 11; cited 2020 Mar 7]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008344.

Источник